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ATL発症阻止における幹細胞様メモリーT細胞の役割の解明と治療応用

Research Project

Project/Area Number 18K07292
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

田中 ゆきえ  東京医科歯科大学, 統合研究機構, 助教 (10814197)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小林 誠一郎  東京大学, 医科学研究所, 助教 (70376622)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
KeywordsHTLV-1 Tax / ステムセルメモリーT細胞 / シングルセル解析 / 成人T細胞性白血病 / 免疫学
Outline of Annual Research Achievements

本研究はTax-CTLのステムセルメモリーT細胞 (TSCM)の解析を目的としている。これまでに1)キャリアTax-CTLは常にT Effector Memory (TEM)優位であるが、HLA-A24陽性の場合、TCRβ鎖にPDRという3アミノ酸が連続した特徴的配列を持つTax-CTLメモリー細胞(PDR+Tax-CTL)がドミナントクローンである例が多いこと、2)希少だがTax-CTLのTSCMは末梢血中に存在し、これらが非常に強いTax抗原への反応ポテンシャルを持つこと、3)様々なEMドミナントクローンがTSCMを源とするが、特にPDR+Tax-CTLはTSCMから優先的に分化増殖することを明らかにした。
そこで本年度はPDR+Tax-CTLの性状解析を目的とし、Tax-CTLが比較的多く回収できるHAM患者4例の約20,000個のTax-CTLを用いて、TCR鎖(クローン識別)と259遺伝子の発現を同時に解析するシングルセルRNAseqを行った。Seurat解析の結果、Tax-CTLは殆どがTEMの単一集団であるためモノクラスターを形成しやすい中、PDR+Tax-CTLは分散しながらも二つの特定クラスターに寄せ集まり、これらのクラスターでTCRαβ遺伝子とKLRB1を含むいくつかの活性化関連遺伝子が強く発現していることが判明した。この結果は、キャリア体内で感染細胞が発現するTax抗原に対してPDR+Tax-CTLのTSCMが効率よく反応し、分化増殖が促進、最終的にTax-CTLのドミナントメモリーT細胞集団となり、ウイルス増殖を抑制していることを示唆している。今後さらに、Tax-CTLのアフィニティー解析やシングルセル解析をすすめ、最終的にTax-CTLのTSCMの臨床応用を目指した拡大培養条件の検討を行う。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本年度はPDR+Tax-CTLのTSCMの優先的な分化増殖の仕組みを解明するためのシングルセルRNAseq解析が進んだ。TSCMに由来するTax-CTLクローンのTCRアフィニティー解析を予定していたが、T細胞クローンの樹立が本年度も上手くいかなかった。収まらないCOVID-19の影響により、大学主導のCOVID-19関連業務のエフォートが上がり、本研究のエフォートが下がってしまった。本研究に対するCOVID-19の影響は緩くなったが未だ続いており、検体収集の鈍化はあまり改善していない。

Strategy for Future Research Activity

キャリア検体を用いたTax-CTLのアフィニティー解析やシングルセル解析を進める。Tax-CTLの遺伝子発現プロファイリングを応用したSCMからTax-CTL量産を可能にする培養系の条件を探る。引き続きのTSCM由来のTax-CTLのクローン樹立とその性状解析に努める。来年度が最終年であるため、論文化に向けたデータ収集を可能な限り急ぎ、結果がまとまり次第論文投稿を行う予定である。

Report

(3 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(5 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Development of a Unique T Cell Receptor Gene-Transferred Tax-Redirected T Cell Immunotherapy for Adult T Cell Leukemia2020

    • Author(s)
      Kawamura Koji、Tanaka Yukie、Nakasone Hideki、Ishihara Yuko、Kako Shinichi、Kobayashi Seiichiro、Tanaka Yuetsu、Ohmori Tsukasa、Uchimaru Kaoru、Okamoto Sachiko、Mineno Junichi、Shiku Hiroshi、Nishimura Satoshi、Kanda Yoshinobu
    • Journal Title

      Biol Blood Marrow Transplant.

      Volume: 26 Pages: 1377-1385

    • DOI

      10.1016/j.bbmt.2020.04.006

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Generation of multivirus-specific T cells by a single stimulation of peripheral blood mononuclear cells with a peptide mixture using serum-free medium2018

    • Author(s)
      NISHIYAMA-FUJITA YURIKO、KAWANA-TACHIKAWA AI、ONO TOSHIAKI、TANAKA YUKIE、KATO TAKAFUMI、HESLOP HELEN E.、MORIO TOMOHIRO、TAKAHASHI SATOSHI
    • Journal Title

      Cytotherapy.

      Volume: 20 Pages: 1182-1190

    • DOI

      10.1016/j.jcyt.2018.05.009

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] HTLV-I感染により誘導されるウイルス抗原特異的幹細胞様メモリーT細胞の解析.2020

    • Author(s)
      田中ゆきえ、小林誠一郎、佐藤知雄、山野嘉久、神田善伸、内丸薫、森尾友宏.
    • Organizer
      第12回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Comprehensive genetic analysis revealed myeloid/natural killer (NK) cell precursor acute leukemia as a novel distinctive leukemia entity2020

    • Author(s)
      Akira Nishimura, Kazuaki Yokoyama, Chika Yamagishi, Toshihiko Imamura, Takuya Naruto, Yukie Tanaka,Tomohiro Morio, et al.
    • Organizer
      63rd American Society of Hematology (ASH) 2020 Annual Meeting
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 造血細胞移植後難治性ウイルス感染症に対するHLA半合致以上血縁ドナー由来複数ウイルス特異的T細胞療法2019

    • Author(s)
      藤田由利子、立川(川名)愛、田中ゆきえ、Helen E Heslop、加藤節史、岡本圭祐、河野ゆり、辻彩子、草野純、柳町昌克、森尾友宏、高橋聡
    • Organizer
      第41回日本造血細胞移植学会総会
    • Related Report
      2018 Research-status Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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