Regulation of immune-checkpoint by IL-18 and its application to cancer immunotherapy

• Project/Area Number: 18K07305
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Hyogo University of Health Sciences
• Principal Investigator: TANAKA Toshiyuki 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30217054)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 喜也 兵庫医療大学, 薬学部, 講師 (40509155) ; 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 癌免疫治療 / IL-18 / 免疫チェックポイント / NK細胞 / バイオマーカー

Outline of Final Research Achievements

IL-18 potentiates antitumor activity of immune-checkpoint blockade. In this study, we found followings; 1) NK cells recruited cDC1 cells into tumor sites in mice treated with IL-18 + anti-PD-1 mAb. 2) Accumulation of tumor neoantigen appeared crucial to overcome resistance to immunotherapy. 3) IL-18 reduced autoimmune liver toxicity while maintaining efficacy of tumor immunotherapy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

免疫チェックポイント阻害薬は担癌宿主のT細胞を抑制状態から解放し、強い抗腫瘍効果を発揮する。しかし、半数以上の患者には未だ十分な腫瘍縮小効果が見られない。また、克服すべき副作用として免疫関連有害事象が残されている。現在、免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果を増強し、治療抵抗性を克服する新しい戦略の開発が強く望まれている。本邦で発見されたIL-18を、癌免疫応答を増強する医薬品として実用化することの臨床医学的な意義はきわめて大きい。

Research Products

• [Journal Article] Reduced lifespan of erythrocytes in Dahl/Salt sensitive rats is the cause of the renal proximal tubule damage (2020)
  • Author(s): Manabe E, Ito S, Ohno Y, Tanaka T, Naito Y, Sasaki N, Asakura M, Masuyama T, Ishihara M, Tsujino T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 22023-22023
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79146-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neutrophil/lymphocyte ratio elevation in renal dysfunction is caused by distortion of leukocyte hematopoiesis in bone marrow. (2019)
  • Author(s): Ito S, Ohno Y, Tanaka T, Kobuchi S, Ayajiki K, Manabe E, Masuyama T, Jun-Ichi S, Tsujino T.
  • Journal Title: Renal Failure Volume: 41 Issue: 1 Pages: 284-293
  • DOI: 10.1080/0886022x.2019.1597736
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential regulation of the sphere formation and maintenance of cancer-initiating cells of malignant mesothelioma via CD44 and ALK4 signaling pathways. (2018)
  • Author(s): Ohno Y, Shingyoku S, Miyake S, Tanaka A, Fudesaka S, Shimizu Y, Yoshifuji A, Yamawaki Y, Yoshida S, Tanaka S, Sakura K, Tanaka T.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 37 Issue: 49 Pages: 6357-6367
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0405-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Activin-AシグナルとCD44シグナルによる悪性中皮腫癌幹細胞の制御機構 (2018)
  • Author(s): 大野喜也、新玉紗理奈、三宅咲奈、田中亜弥、筆坂世奈、清水雄太、吉藤愛、山脇優輝、佐倉千萬、田中稔之
  • Organizer: 第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] Anti-tumor immune cell dynamics during immunotherapy with anti-PD-1 antibody and IL-18. (2018)
  • Author(s): Ohno Y, Okamura H, Tanaka T.
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] IL-18と抗PD-1抗体が誘導する抗腫瘍免疫における免疫細胞動態 (2018)
  • Author(s): 大野喜也、西村嘉泰、河野真己、加戸祥揮、有本奈緒子、岡村春樹、田中稔之
  • Organizer: 第22回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] IL-18と免疫チェックポイント阻害薬によって誘導される抗腫瘍免疫における免疫細胞のダイナミクス (2018)
  • Author(s): 大野喜也、西村嘉泰、河野真己、加戸祥揮、有本奈緒子、岡村春樹、田中稔之
  • Organizer: 第27回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Book] 免疫・炎症病態×治療Update (2019)
  • Author(s): 熊ノ郷 淳、田中 稔之、加納 規資、織 大祐、河合 太郎、松本 功、渡辺 充、岡田 正人、西出 真之、目黒 和行、中島 裕史、岩部 真人、山内 敏正、岩部 美紀、門脇 孝、福原 淳範、下村 伊一郎、佐藤 正大、西岡 安彦、武田 吉人
  • Total Pages: 252
  • Publisher: 南山堂
  • ISBN: 9784525167813
• [Remarks] 薬学部大野喜也助教・田中稔之薬学部長らの研究成果が医学雑誌「Oncogene」誌に掲載
  • URL: https://www.huhs.ac.jp/12520