JMJD2A is associated with drug sensitivity through epigenetic regulation in metastatic gastric cancer

• Project/Area Number: 18K07942
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: The University of Shimane
• Principal Investigator: NAKAGAWA Tadahiko 島根県立大学, 看護栄養学部, 助教 (40634275)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高山 哲治 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10284994) ; 佐藤 康史 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (80343383)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 胃癌 / 薬剤感受性 / エピジェネティック調節

Outline of Final Research Achievements

Jumonji domain-containing protein 2A (JMJD2A), histone lysine demethylases, has　 been implicated in tumorigenesis. However, its expression profile and role in drug resistance in gastric cancer (GC) remains unknown. Here, we investigated the role of JMJD2A in chemotherapeutic susceptibility and its clinical relevance in GC. A whole-gene expression array of JMJD2A-knockdown GC cells demonstrated a significant decrease in coiled-coil domain containing 8 (CCDC8), a downstream target of JMJD2A. Direct interaction between CCDC8 and JMJD2A was verified using immunoprecipitation. Inhibition of CCDC8 restored drug resistance to docetaxel, cisplatin, and S-1. Our results indicate that JMJD2A is a novel epigenetic factor of chemotherapeutic susceptibility in GC, and JMJD2A/CCDC8 is a potential therapeutic target.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果により、docetaxelおよびcisplatin、S-1対する耐性や感受性を規定する遺伝子として、JMJD2AおよびCCDC8が同定された。JMJD2AおよびCCDC8による新しい個別化医療に繋がる。また、これらを治療標的とした耐性克服薬の開発にも繋がる。さらに、他の癌種においても、JMJD2AおよびCCDC8 を含む候補遺伝子がバイオマーカーや耐性因子として機能している可能性があり、患者への負担の少ないオーダーメード医療への実現に繋がるだけでなく、耐性の克服を標的とした新薬の開発に繋がることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] JMJD2A sensitizes gastric cancer to chemotherapy by cooperating with CCDC8 (2020)
  • Author(s): Nakagawa T, Sato Y, Tanahashi T, Mitsui Y, Kida Y, Fujino Y, Hirata M, Kitamura S, Miyamoto H, Okamoto K, Muguruma N, Bando Y, Takayama T
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 3 Issue: 3 Pages: 426-436
  • DOI: 10.1007/s10120-019-01024-9
  • NAID: 40022220043
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] JMJD2Aヒストン脱メチル化酵素はCCDC8と協調し胃癌に対する化学療法感受性を制御する (2020)
  • Author(s): 佐藤 康史, 棚橋 俊仁, 中川 忠彦, 北村 晋志, 宮本 弘志, 岡本 耕一, 六車 直樹, 高山 哲治
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] JMJD2A histone demethylase sensitizes gastric cancer to chemotherapy by cooperating with CCDC8 (2020)
  • Author(s): 佐藤 康史, 棚橋 俊仁, 中川 忠彦, 北村 晋志, 宮本 弘志, 岡本 耕一, 六車 直樹,高山 哲治
  • Organizer: 第92回胃癌学会総会
• [Presentation] JMJD2A is a novel epigenetic factor of chemotherapeutic susceptibility in gastric cancer (2019)
  • Author(s): Yasushi Sato, Tadahiko Nakagawa, Toshihito Tanahashi, Sinji Kitamura, Hiroshi Miyamoto, Kouichi Okamoto, Naoki Muguruma, Tetsuji Takayama
  • Organizer: ESMO congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] JMJD2A（KDM4A）は切除不能進行胃癌においてCCDC8を介して抗癌剤感受性を制御する (2019)
  • Author(s): 中川 忠彦, 棚橋 俊仁, 宮本 佳彦、岡崎 潤、武原 正典、村山 典聡、三好 人正、谷口 達哉、坂東 良美、岡本 耕一、佐藤 康史、六車 直樹、高山 哲治
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] JMJD2A（KDM4A）は切除不能進行胃癌においてCCDC8の発現調節を介して抗癌剤感受性を制御する (2019)
  • Author(s): 中川 忠彦, 棚橋 俊仁, 宮本 佳彦, 岡崎 潤, 三好 人正, 岡本 耕一, 曽我部 正弘, 宮本 弘志, 坂東 良美, 佐藤 康史, 六車 直樹, 岡久 稔也, 高山 哲治
  • Organizer: 第37回Cytoprotection研究会
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素JMJD2Aは切除不能進行胃癌においてCCDC8の発現調節を介して抗癌剤感受性を制御する (2018)
  • Author(s): 中川 忠彦, 棚橋 俊仁, 宮本 佳彦, 武原 正典, 村山 典聡, 田中 宏典, 三好 人正, 谷口 達哉, 坂東 良美, 岡本 耕一, 佐藤 康史, 六車 直樹, 高山 哲治
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会