うつ病モデルマウスにおける好中球細胞外トラップ形成を標的とした心血管病予防戦略

• Project/Area Number: 18K08081
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 山田 浩之 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00240036)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 鬱病 / 血栓 / 好中球 / 細胞外トラップ形成 / 血小板 / 心血管病 / うつ病 / 動脈硬化 / 好中球細胞外トラップ

Outline of Annual Research Achievements

鬱病は心血管病発症の独立した危険因子であり、心筋梗塞後の予後にも大きく影響している。しかしながら、鬱病における血栓形成増大機序については殆ど明らかにされていない。申請者らは、野生型マウスを用いて鬱様行動を示すモデルマウスの作製に成功した。作製したマウスの頸動脈にFeCl3を塗布し血栓形成モデルを作成した。形成された血栓容積は対照マウスと同等であったが、血栓内のフィブリノーゲン陽性領域は有意に増大していた。血栓病変内における好中球の集積および細胞外トラップ（NETs）形成は鬱様行動を示すマウスにおいて有意に増大していた。さらに、DNase Iを投与したところ、鬱様行動を示すマウスにおける血栓内のフィブリノーゲン陽性領域、好中球集積、およびNETs形成は対照マウスと同等まで抑制された。フィブリン血栓形成には、好中球と活性化血小板との相互作用が深く関与していることが報告されている。各種刺激に対する血小板凝集能および好中球NETs形成能について細胞レベルでの解析を実施した。鬱様行動を示すモデルマウスにおける好中球は、活性型血小板添加により好中球細胞外トラップを起こしやすいことが示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り研究が進められている。

Strategy for Future Research Activity

鬱様行動を示すマウスにおける好中球のプライミング機構についてさらに明らかにしたい。

Research Products

• [Journal Article] Transplantation of periaortic adipose tissue inhibits atherosclerosis in apoE-/- mice by evoking TGF-β1-mediated anti-inflammatory response in transplanted graft. (2018)
  • Author(s): Terada K, Yamada H, Kikai M, Wakana N, Yamamoto K, Wada N, Motoyama S, Saburi M, Sugimoto T, Irie D, Kato T, Kawahito H, Kami D, Ogata T, Matoba S.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 501 Pages: 145-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.196.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Repeated social defeat exaggerates fibrin-rich clot formation in FeCl3-induced arterial thrombosis mice model by enhancing NETs formation. (2019)
  • Author(s): Sugimoto T, Yamada H, Kubota H, Miyawaki D, Motoyama S, Wada N, Saburi M, Wakana N, Matoba S.
  • Organizer: 欧州心臓病学術会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Repeated social defeat exaggerates fibrin-rich clot formation in FeCl3-induced arterial thrombosis mice model by enhancing NETs formation. (2019)
  • Author(s): Sugimoto T, Yamada H, Kubota H, Miyawaki D, Saburi M, Wakana N, Matoba S.
  • Organizer: American Heart Association (米国心臓病学術会議)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Repeated social defeat exaggerates fibrin-rich clot formation in FeCl3-induced arterial thrombosis model: Potential mechanisms of depression-related CVD development. (2019)
  • Author(s): Sugimoto T, Yamada H, Yamamoto K, Kubota H, Miyawaki D, Motoyama S, Wada N, Saburi M, Wakana N, Matoba S.
  • Organizer: 第83回日本循環器学会
• [Presentation] Maternal high-fat diet promotes the expansion of abdominal aortic aneurysm in adult offspring by skewing of macrophage differentiation toward osteoclast-like macrophages. (2018)
  • Author(s): Makoto Saburi, Hiroyuki Yamada, Naotoshi Wada, Shinichiro Motoyama, Takeshi Sugimoto, Hiroshi Kubota, Daisuke Miyawaki, Noriyuki Wakana, Satoaki Matoba.
  • Organizer: American Heart Association (米国心臓病学術会議)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Psychological stress increases the vulnerability to high-fat diet-induced insulin resistance by enhancing neutrophil elastase activity in adipose tissue. (2018)
  • Author(s): Shinichiro Motoyama, Hiroyuki Yamada, Naotoshi Wada, Makoto Saburi, Takeshi Sugimoto, Hiroshi Kubota, Daisuke Miyawaki, Noriyuki Wakana, Satoaki Matoba.
  • Organizer: American Heart Association (米国心臓病学術会議)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Maternal high-fat diet exaggerates the development of diet-induced insulin resistance in adult offspring by enhancing NLRP3 inflammasome activation. (2018)
  • Author(s): Naotoshi Wada, Hiroyuki Yamada, Shinichiro Motoyama, Makoto Saburi, Takeshi Sugimoto, Daisuke Miyawaki, Hiroshi Kubota, Noriyuki Wakana, Satoaki Matoba.
  • Organizer: American Heart Association (米国心臓病学術会議)
  • Int'l Joint Research