| Project/Area Number |
18K08386
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
Takamatsu Hyota 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30584411)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | SLE / vorinostat / type I IFN / TBK1 / 自己抗体産生細胞 / 自己免疫疾患 / 全身性エリテマトーデス / Vorinostat / type I Interferon / 治療薬 / ドラッグリポジショニング / IFN産生阻害剤 / インターフェロン / 前臨床研究 |
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| Outline of Final Research Achievements |
Since both IFN-I and autoantibody-producing cells are involved in the pathogenesis of SLE, a drug that selectively inhibits both IFN-I production and differentiation and proliferation of autoantibody-producing cells was required.
In this study, we screened the approved drug libraries and found Vorinostat, an approved drug for chronic lymphocytic leukemia, inhibits, 1) TLR-stimulated IFN-I production and B cell differentiation and proliferation; 2) TLR-stimulated phosphorylation of TBK1 and subsequent IRF3 nuclear translocation as well as IRF5 expression; and 3) improves the mortality of SLE prone mice due to the inhibition of IFN-I production and reduction of glomerulonephritis.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
急性期SLEに対して病態に則した選択的治療法はなく、現在臨床で使用されている薬の中からIFN-Iと抗体産生細胞の両方を抑制できる薬剤を見出したことにより、今後医師主導治験等によりSLEにおける新規治療法として実用化に繋がる可能性があり、期待される。
学術的にもHDAC阻害剤がTBK1のリン酸化抑制を通じてIFN-I産生を抑制することが明らかとなり、HDACの多彩な機能に加えて、vorinostatの構造からTBK1に対する選択性と阻害活性の強い薬剤の開発に繋がる可能性を示し、TLRやSTINGによってもたらされる炎症を抑制する薬剤開発へ、研究の発展が期待される成果となった。
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