人工知能を駆使した高機能性経口製剤設計技術の確立

• Project/Area Number: 18K14882
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 林 祥弘 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 客員助教 (50758216)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2020: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2019: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2018: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 機械学習 / 錠剤 / 原薬物性 / ブースティングツリー / 分子記述子 / 引張強度 / 崩壊時間 / Quality by Design / 人工知能 / 錠剤物性

Outline of Annual Research Achievements

人工知能技術の発展過程で生み出されてきた革新的計算技術である機械学習を用いて、原薬の物理化学的性質（原薬物性）と錠剤物性の関係を明確化した。すなわち、新規のデータベースを構築したのち、機械学習の1つであるブースティングツリー（BT）を適用することで重要な原薬物性を抽出し、錠剤物性との関係をモデル化することで、未知サンプルの錠剤物性予測を試みた。
81種類のモデル原薬について粒度分布、かさ密度、Hausner比、弾性回復率、水分含量、接触角などを含む15種類の粒子物性を測定した。また、約3000種類の分子記述子を算出した。処方は原薬50%、添加剤50%とし、直接圧縮打錠法により平錠を作製した。打錠圧は120、160、200MPaの3水準とした。錠剤物性として引張強度、崩壊時間、錠剤密度を測定した。これらのデータをまとめ、BTを適用することで原薬物性と錠剤物性間のモデル化を行った。
Leave-some-out cross-validationによりBTモデルの評価を行った結果、いずれの錠剤物性においても高精度にモデル化でき、未知のサンプルに対して高精度な予測を行えることが示唆された。構築したBTモデルを基に各原薬物性の寄与度を評価した結果、引張強度には10%粒子径、崩壊時間には吸湿性の寄与が高いことが明らかとなった。一方で、錠剤密度は分子記述子の1つであるETA Epsilon Aが高い寄与を示し、フリー体の原薬に限定した場合、ETA Epsilon Aは錠剤密度と直線関係にあることが分かった。
本研究を通じて、新規の錠剤物性データベースの構築に成功し、重要な原薬物性を特定する手法を確立した。得られた知見は、錠剤の製剤設計に人工知能技術を導入するための有用な基盤情報になる。

Research Products

• [Presentation] QSPRモデルによる錠剤密度のin silico予測 (2018)
  • Author(s): 林祥弘、丸茂勇輝、中野友梨、金田千晶、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦、髙山幸三、大貫義則
  • Organizer: 日本薬剤学会 第33年会
• [Presentation] 粒子物性データベースの構築とLasso回帰に基づく粒子物性-錠剤物性間の関連性評価 (2018)
  • Author(s): 大石卓弥、林祥弘、矢野文昌、小杉敦、髙山幸三、大貫義則
  • Organizer: 日本薬剤学会 第33年会
• [Presentation] Two-Stepクラスタリングによる設計変数-顆粒物性-錠剤物性の関連性評価 (2018)
  • Author(s): 金田千晶、林 祥弘、中野友梨、丸茂勇輝、大貫義則、山科大輝、早矢仕徹、横田大輔、阿川直樹
  • Organizer: 日本薬剤学会 第33年会
• [Presentation] 薬物配合比率が錠剤物性の応答曲面に及ぼす影響 (2018)
  • Author(s): 白鳥楓、林祥弘、大石卓弥、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦、大貫義則
  • Organizer: 日本薬剤学会 第33年会
• [Presentation] Modeling of quantitative relationships between physicochemical properties of APIs and tablet properties using a random forest (2018)
  • Author(s): Yoshihiro Hayashi, Yuri Nakano, Yuki Marumo, Atsushi Kosugi, Shungo Kumada, Daijiro Hirai, Kozo Takayama, Yoshinori Onuki.
  • Organizer: Compaction simulation forum 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Determining the influence of API characteristics on tablet properties using a machine learning approach (2018)
  • Author(s): Yoshihiro Hayashi, Yuri Nakano, Chiaki Kaneda, Takumi Takahashi, Shungo Kumada, Daijiro Hirai, Atsushi Kosugi, Kozo Takayama, Yoshinori Onuki
  • Organizer: The 5th Toyama-Basel Joint Symposium on Pharmaceutical Reserch and Drug Development
  • Int'l Joint Research