Development of novel diagnostic method for refractory pediatric liver diseases

• Project/Area Number: 18K19391
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Hayashi Hisamitsu 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (10451858)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2018: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 小児遺伝性肝疾患 / 診断 / マクロファージ / 表現型解析 / 小児肝臓病 / 診断法 / 遺伝性疾患 / 難病 / 血球細胞

Outline of Final Research Achievements

In the pediatric hereditary liver diseases, a definitive diagnosis of each disease is made by clinical findings followed by genomic analysis. However, there are some cases in which it is difficult to distinguish from similar diseases due to inability to identify the mutation or to distinguish between the pathogenic mutation and the rare normal variant. In order to solve this situation, this study developed a diagnostic method based on gene function analysis. Peripheral blood monocytes from the patients were differentiated into macrophages and subjected to various analysis. Abnormal phenotypes that could contribute to discriminate the pediatric hereditary liver diseases was identified.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

小児遺伝性肝疾患群では、臨床診断の後、遺伝子検査を経て確定診断に至ります。しかしながら変異を同定できない、あるいは病因変異とrare normal variantの区別が出来ない等の理由により、遺伝子検査では類似疾患との鑑別に難渋し、確定診断に至らない症例が散見されます。本研究では、当該疾患患児の末梢血単球を活用し、疾患鑑別に資する複数の表現型異常を同定しました。

Research Products

• [Journal Article] Assessment of Adenosine Triphosphatase Phospholipid Transporting 8B1 (ATP8B1) Function in Patients With Cholestasis With ATP8B1 Deficiency by Using Peripheral Blood Monocyte-Derived Macrophages (2020)
  • Author(s): Mizutani A, Sabu Y, Naoi S, Ito S, Nakano S, Minowa K, Mizuochi T, Ito K, Abukawa D, Kaji S, Sasaki M, Muroya K, Azuma Y, Watanabe S, Oya Y, Inomata Y, Fukuda A, Kasahara M, Inui A, Takikawa H, Kusuhara H, Bessho K, Suzuki M, Togawa T, Hayashi H.
  • Journal Title: Hepatology Communications Volume: 5 Issue: 1 Pages: 52
  • DOI: 10.1002/hep4.1605
  • URL: https://localhost/en/publications/1c26726a-383b-4646-b08c-4ef7ce517ee1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-Term Outcomes of Living-Donor Liver Transplantation for Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Type 1 (2020)
  • Author(s): Okamoto Tatsuya、Sonoda Mari、Ogawa Eri、Ito Shogo、Togawa Takao、Hayashi Hisamitsu、Okajima Hideaki、Uemoto Shiji
  • Journal Title: Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition Volume: Publish Ahead of Print Issue: 3 Pages: 425-429
  • DOI: 10.1097/mpg.0000000000002983
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proposal of a liver histology‐based scoring system for bile salt export pump deficiency (2020)
  • Author(s): Zen Yoh、Kondou Hiroki、Nakazawa Atsuko、Tanikawa Ken、Hasegawa Yasuhiro、Bessho Kazuhiko、Imagawa Kazuo、Ishige Takashi、Inui Ayano、Suzuki Mitsuyoshi、Kasahara Mureo、Yamamoto Kouji、Yoshioka Takako、Kage Masayoshi、Hayashi Hisamitsu
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: Online ahead of print. Issue: 6 Pages: 754-762
  • DOI: 10.1111/hepr.13494
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of food on the pharmacokinetics and therapeutic efficacy of 4-phenylbutyrate in progressive familial intrahepatic cholestasis (2019)
  • Author(s): Nakano S, Osaka S, Sabu Y, Minowa K, Hirai S, Kondou H, Kimura T, Azuma Y, Watanabe S, Inui A, Bessho K, Nakamura H, Kusano H, Nakazawa A, Tanikawa K, Kage M, Shimizu T, Kusuhara H, Zen Y, Suzuki M, Hayashi H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53628-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of Novel Medical Therapy for Pediatric Liver Diseases with Intrahepatic Cholestasis (2019)
  • Author(s): Hisamitsu Hayashi
  • Organizer: APASL STC Tokyo 2019
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型の病態解明を基盤とした創薬研究 (2019)
  • Author(s): 林 久允
  • Organizer: 京都小児外科セミナー
  • Invited
• [Presentation] トランスポーター関連希少疾患に対する新規治療戦略の開発を指向した創薬研究 (2019)
  • Author(s): 林 久允
  • Organizer: 第26回HAB研究機構学術年会
  • Invited
• [Presentation] Translational and reverse translational research on pediatric cholestatic liver diseases (2019)
  • Author(s): Hisamitsu Hayashi
  • Organizer: THE 14th SUGIYAMA LABORATORY (RIKEN) OPEN SYMPOSIUM
  • Invited
• [Presentation] Repurposing of 4-phenylbutyrate for treatment of pediatric liver diseases with intrahepatic cholestasis (2019)
  • Author(s): Hisamitsu Hayashi
  • Organizer: JDDW2019
  • Invited
• [Presentation] 家族性肝内胆汁うっ滞症の成因、診断、治療に関する最新知見 (2019)
  • Author(s): 林 久允
  • Organizer: 第46回日本小児栄養消化器肝臓学会
  • Invited
• [Presentation] 肝内胆汁うっ滞症に対する創薬研究を基盤としたリバーストランスレーショナルリサーチ (2019)
  • Author(s): 林 久允
  • Organizer: 第２回若手研究者コミュニティー: 順天堂大学
  • Invited
• [Presentation] 難治性肝内胆汁うっ滞症の医薬品開発研究を基盤としたリバーストランスレーショナルリサーチ (2019)
  • Author(s): 林 久允
  • Organizer: 第11回小児肝臓・肝移植研究会
  • Invited
• [Presentation] 家族性肝内胆汁うっ滞症2型の病型鑑別を目的としたABCB11の病因変異の解析 (2019)
  • Author(s): 佐分 雄祐, 水谷 歩, 伊藤 彰吾, 伊藤 孝一, 楠原 洋之, 戸川 貴夫, 林 久允
  • Organizer: 第３６回日本小児肝臓研究会
• [Presentation] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者が保因する変異が病因遺伝子のsplicingに及ぼす影響の検討 (2019)
  • Author(s): 水谷 歩, 佐分 雄祐, 伊藤 彰吾, 伊藤 孝一, 楠原 洋之, 戸川 貴夫, 林 久允
  • Organizer: 第３６回日本小児肝臓研究会
• [Presentation] 家族性肝内胆汁うっ滞症患者が保因する変異が病因遺伝子のsplicingに及ぼす影響の検討 (2019)
  • Author(s): 水谷 歩, 佐分 雄祐, 伊藤 彰吾, 伊藤 孝一, 楠原 洋之, 戸川 貴夫, 林 久允
  • Organizer: 第46回日本小児栄養消化器肝臓学会
• [Presentation] 日本における希少難病を対象とした治験について ～PFIC2の事例を通して感じたこと～ (2019)
  • Author(s): 林久允
  • Organizer: RDD東大薬学部
  • Invited
• [Presentation] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に対するブフェニールの医薬品開発研究について（進捗状況報告） (2018)
  • Author(s): 林久允、近藤宏樹、別所一彦、箕輪圭、戸川貴夫、水落建輝、村上潤、虻川大樹、乾あやの
  • Organizer: 第45回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [Presentation] 胆道閉鎖症が否定された胆汁うっ滞症例の早期診断・症例登録システムの構築に向けた試み (2018)
  • Author(s): 林久允、近藤宏樹、別所一彦 、戸川貴夫
  • Organizer: 第45回 日本胆道閉鎖症研究会