哺乳類における脳の性分化機構の解析

• Project/Area Number: 19040004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 西原 真杉 The University of Tokyo, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2008: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2007: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: 脳・神経 / 発生・分化 / 性ステロイド / 遺伝子 / 行動学

Research Abstract

哺乳類における脳の性差は、発生過程の特定の時期(臨界期)に脳がアンドロジェンに曝露されるか否かによって生じる。アンドロジェンは脳内の細胞において芳香化酵素によりエストロジェンに代謝され、エストロジェン受容体と結合して特定遺伝子群の転写を活性化することにより脳の性分化を誘導する。我々は、齧歯類の周生期の脳において性ステロイド依存性発現の高まるグラニュリン遺伝子が、脳の雄性化に関与していることを示している。本研究においては、グラニュリン・ノアウト(KO)マウスを用いて、グラニュリンによる脳の性分化の誘導機序について検討を行った。不安傾向を検討した結果、野生型(WT)マウスにおいて雄は雌と比較すると不安傾向が低いという性差の存在が示された。一方、KOマウスにおける雄不安傾向はWTの雄より高く、雌とほぼ同じレベルであった。青斑核は不安様行動への関与が示唆されているが、青斑核の体はWTマウスでは雄に比べて雌の方が大きい傾向が見られ、KOマウスでは雌雄のWTマウスよりも有意に大きくかつ性差も認められなかった。グラニュリンは青斑核の発達を抑制することで形態学的な性差を形成し、不安傾向の性差を発現させていることが示唆された。さらに、周生期のWTマウスおよびKOマウスの視床下部における遺伝子およびタンパク質の網羅的発現解を行い、グラニュリンの下流に存在する分子の同定を試みた。その結果、LIMホメオボックス遺伝子Lhx1およびやはりLIMドメインを持つタンパク質であるLASP1の発現がKOマウスにおいて減少していた。これらの結果より、神経細胞の分化や発達関与していると考えられているLIMドメインをもつタンパク質がグラニュリンの機能発現に関与していることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Main olfactory system mediates social buffering of conditioned fear responses in male rats (2009)
  • Author(s): Kiyokawa Y、他
  • Journal Title: Eur J Neurosci 29 Pages: 777-785
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 成長因子プログラニュリンの機能と神経変性 (2009)
  • Author(s): 根建拓、他
  • Journal Title: 実験医学 (印刷中)
• [Journal Article] The effect of glucocorticoids on bradykinesia induced by immobilization stress (2008)
  • Author(s): Matsuwaki T、他
  • Journal Title: Horm Behav 54 Pages: 41-46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ホルモンによる成体神経新生の制御 (2008)
  • Author(s): 千葉秀一、他
  • Journal Title: Clin Neurosci 26 Pages: 893-895
• [Journal Article] The effect of glucocorticoids on bradykinesia induced by immobilization stress (2008)
  • Author(s): Matsuwaki T, 他
  • Journal Title: Horm Behav
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alteration of behavioural phenotype in mice by targeted disruption of the progranulin gene (2007)
  • Author(s): Kayasuga Y, 他
  • Journal Title: Behav Brain Res 185 Pages: 110-118
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of granulin in estrogen-induced neurogenesis in the adult rathippocampus (2007)
  • Author(s): Chiba S, 他
  • Journal Title: J Reprod Dev 53 Pages: 297-307
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effects of GABA on embryonic gonadotropin-releasing hormone neurons in rat hypothalamic primary culture (2007)
  • Author(s): Fujioka H, 他
  • Journal Title: J Reprod Dev 53 Pages: 323-331
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reproductive phenotypes in mice with targeted disruption of the 20α-hydroxysteroid dehydrogenase gene (2007)
  • Author(s): Ishida M, 他
  • Journal Title: J Reprod Dev 53 Pages: 499-508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 性ステロイドの中枢作用 (2007)
  • Author(s): 松脇 貴志, 他
  • Journal Title: Horm Front Gynecol 14 Pages: 123-129
• [Journal Article] 感染ストレス条件下におけるグルココルチコイドの生殖機能維持機構について (2007)
  • Author(s): 松脇 貴志, 他
  • Journal Title: エンドドキシン研究 10 Pages: 8-13
• [Presentation] グラニュリンノックアウトマウス視床下部における遺伝子およびタンパク質の網羅的発現解析 (2008)
  • Author(s): 板村理央、他
  • Organizer: 第146回日本獣医学会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2008-09-25
• [Presentation] 走行運動による海馬歯状回の神経新生促進におけるグラニュリンの役割 (2008)
  • Author(s): 松脇貴志、他
  • Organizer: 第146回日本獣医学会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2008-09-25
• [Presentation] Disappearance of sex difference in the anxiety-like behavior in progranulin-deficientmice (2008)
  • Author(s): Chiba S、他
  • Organizer: 1st World Congress on Reproductive Biology
  • Place of Presentation: Kailua-Kona, HI, USA
  • Year and Date: 2008-05-24
• [Presentation] グラニュリンノックアウトマウスにおける性的二型行動の解析 (2007)
  • Author(s): 千葉 秀一、 他
  • Organizer: 第12回日本生殖内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-10-19
• [Presentation] 不安傾向の性差形成に対するグラニュリンの関与 (2007)
  • Author(s): 千葉 秀一、 他
  • Organizer: 第144回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2007-09-03
• [Presentation] Molecular mechanisms underlying steroid actions in the brain (2007)
  • Author(s): Nishihara M
  • Organizer: 4th Canada-Japan Bilateral Workshop on Human Reproduction & Reproductive Biology
  • Place of Presentation: Hirosaki, Japan
  • Year and Date: 2007-08-01
• [Presentation] Involvement of granulin in sexual differentiation of the brain and adult neurogenesis (2007)
  • Author(s): Chiba S, 他
  • Organizer: 4th Canada-Japan Bilateral Workshop on Human Reproduction & Reproductive Biology
  • Place of Presentation: Hirosaki, Japan
  • Year and Date: 2007-08-01
• [Presentation] Molecular species of prostaglandins mediating stress-induced suppression of gonadotropin secretion in the brain (2007)
  • Author(s): Matsuwaki T, 他
  • Organizer: 40th Annual Meeting of Society for the Study of Reproduction
  • Place of Presentation: San Antonio TX, USA