Synthesis of sialic acid derivatives for human parainfluenza virus type-1 sialidase inhibitors

• Project/Area Number: 19590103
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: IKEDA Kiyoshi University of Shizuoka (40168125)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2008: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2007: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: シアル酸 / パラインフルエンザ / シアリダーゼ阻害剤

Research Abstract

1. 申請者は薗頭反応を鍵反応としてシアル酸の4-O-プロパルギル基への種々のヘテロアリール基の導入を行った. その結果, α-4-O-2-チエニルシアル酸誘導体に強いhPIV-1阻害活性(IC_(50)=1.2μM)が認められた. 一方, β-4-O-2-チエニルシアル誘導体は弱い阻害活性(IC_(50)=1.1mM)であったことから, hPIV-1阻害活性の発現にはα-4-O-2-チエニル構造が重要であることが明らかとなった.
2. シアル酸の4-O-チオカルバモイルアルキル基の炭素鎖長のhPIV-1阻害活性に及ぼす影響を調べた. その結果, 活性の強さは4-O-チオカルバモイルアルキル基のアルキル基の長さがメチル基(IC_(50)=9μM)>エチル基(IC_(50)=68μM)>プロピル基(IC_(50)=102μM)の順であった. 阻害活性発現にはチオカルバモイル基が重要であり, 炭素鎖長はメチレン基が最適であることが判明した.
3. シアル酸誘導体にFerrier反応を適用することにより, これまで合成法が知られていなかったユニークな骨格を持つ3, 4-不飽和シアル酸誘導体の簡便な合成法を開発した.
4. 三成分カップリング反応によりN-スルホニルアミジノ体を収率良く合成した. 側鎖のN-スルホニルアミジノ基がR^1=Me, NR^2R^3=NHPhの時, 最も強い阻害活性(IC_(50)=0.8 mM)を示した.
5. 新規4-イソシアノシアル酸誘導体からUgi反応により多様な置換基を持つシアル酸誘導体を合成した. 側鎖がR^1=H, R^2=n-Pr, R^3=Meの時, 最も強い阻害活性(IC_(50)=5.1 mM)を示した.

Research Products

• [Journal Article] 2-Deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid analogues structurally modified by thiocarbamoylalkyl groups at the C-4 position : synthesis and biological evaluation as inhibitors of human parainfluenza virus type 1 (2008)
  • Author(s): K. Ikeda, K. Sato, R. Nishino, S. Aoyama, T. Suzuki, and M. Sato
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. 16 Pages: 6783-6788
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ferrier glycosylation reaction catalyzed by Bi(OTf)_3-Montmorillonite K-10 : Efficient synthesis of 3,4-unsaturated sialic acid derivatives (2008)
  • Author(s): K. Ikeda, Y. Ueno, S. Kitani, R. Nishino, and M. Sato
  • Journal Title: Synlett Pages: 1027-1030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A highly efficient total synthesis of (R)-(+)-muscopyridine by intramolecular [4+2] cycloaddition of bisketene (2008)
  • Author(s): K. Suwa, Y. Morie, Y. Suzuki, K. Ikeda, and M. Sato
  • Journal Title: Tetrahedron Lett 49 Pages: 1510-1513
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 2-Deoxy-2, 3-didehydro-N-acetylneuraminic acid analogues structurally modified by thiocarbamoylalkyl groups at the C-4 position : synthesis and biological evaluation as inhibitors of human parainfluenza virus type 1. (2008)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, et al.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. 16 Pages: 6783-6788
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ferrier glycosylation reaction catalyzed by Bi(OTf)_3-Montmorillonite K-10 : Efficient synthesis of 3, 4-unsaturated sialic acid derivatives. (2008)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, et al.
  • Journal Title: Synlett Pages: 1027-1030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A highly efficient total synthesis of (R)-(+)-muscopyridme by intramolecular [4+2] cycloaddition of bisketene (2008)
  • Author(s): Kiei Suwa, et al.
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. 49 Pages: 1510-1513
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of N,N-Ac,Boc laurylthiosialoside and its application to O-sialylation (2007)
  • Author(s): K. Ikeda, K. Miyamoto, and M. Sato
  • Journal Title: Tetrahedron Lett 48 Pages: 7431-7435
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 4-O-[3-(aryl)prop-2-ynyl]-Neu5Ac2en and its 4- epi-analogs modified at C-4 by Sonogashira co upling reaction (2007)
  • Author(s): K. Sato, K. Ikeda, T. Suzuki, S. Aoyama, N. Maki, Y. Suzuki, and M. Sato
  • Journal Title: Tetrahedron 63 Pages: 7571-7581
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of N, N-Ac, Boc laurylthio sialoside and its application to O-sialyation (2007)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, et. al.
  • Journal Title: Tetrahedron Letters 48 Pages: 7431-7435
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 4-O-[3-(aryl)pro-2-ynyl]-Neu5Acen and its 4-epi-analogs modified at C-4 by Sonogashira coupling reaction (2007)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, et. al.
  • Journal Title: Tetrahedron 63 Pages: 7571-7581
  • Peer Reviewed
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 宮本啓輔, 池田潔, 佐藤雅之
  • Organizer: 平成20年度日本薬学会東海支部例会(要旨集)
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2008-12-06
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 西野玲子, 池田潔, 早川拓哉, 高橋忠伸, 鈴木隆, 佐藤雅之
  • Organizer: 第27回メデイシナルケミストリーシンポジウム(要旨集)
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-11-26
• [Presentation] 抗hPIV-1シアリダーゼ剤を目指したシアル酸誘導体の合成研究 (2008)
  • Author(s): 西野 玲子, 他
  • Organizer: 第27回メデシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: メルパルク大阪
  • Year and Date: 2008-11-26
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 大場舞, 池田潔, 戸田弘, 上野やよい, 佐藤雅之
  • Organizer: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム(要旨集)
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-11-04
• [Presentation] Ferrier反応を利用した新規3, 4-不飽和シアル酸誘導体の合成研究 (2008)
  • Author(s): 大場 舞, 他
  • Organizer: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都テルサ
  • Year and Date: 2008-11-04
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 池田潔, 石川卓磨, 海野渉, 佐藤雅之
  • Organizer: 第1回フルオラス科学研究会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2008-10-23
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 宮本啓輔, 池田潔, 佐藤雅之
  • Organizer: 第28回日本糖質学会年会(要旨集)
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2008-08-20
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, Keisuke Miyamoto, Masayuki Sato
  • Organizer: The first International Symposium on Process Chemistry (ISPC08)(Abst)
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2008-07-29
• [Presentation] Highly stereoselective α-O-sialylation with N, N-Ac, Boc laurylthio sialoside in CPME (2008)
  • Author(s): 宮本 啓輔, 他
  • Organizer: The First International Symposium on Process Chemistry
  • Place of Presentation: Kyoto International Conference Center
  • Year and Date: 2008-07-29
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 大場舞, 池田潔, 戸田弘, 上野やよい, 佐藤雅之
  • Organizer: 第54回日本薬学会東海支部総会・大会(要旨集)
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-07-05
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 西野玲子, 佐藤一毅, 池田潔, 早川拓哉, 高橋忠伸, 鈴木隆, 佐藤雅之
  • Organizer: 日本薬学会第128年会(要旨集2)
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-27
• [Presentation] (2008)
  • Author(s): 池田潔, 上野やよい, 戸田弘, 佐藤雅之
  • Organizer: 日本薬学会第128年会(要旨集2)
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-27
• [Presentation] (2007)
  • Author(s): 西野玲子, 池田潔, 永田佳子, 佐藤一毅, 青山晋也, 鈴木隆, 佐藤雅之
  • Organizer: 第26回メデイシナルケミストリーシンポジウム(要旨集)
  • Place of Presentation: 相模大野
  • Year and Date: 2007-11-28
• [Presentation] hPIVシアリダーゼ阻害活性をもつ4-O-置換シアル酸誘導体の合成 (2007)
  • Author(s): 池田 潔, 他
  • Organizer: 第26回メデシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: グリーンホール相模大野(神奈川),要旨集p.64-65
  • Year and Date: 2007-11-28
• [Presentation] Yokohama-Kamakura (2007)
  • Author(s): Takuma Ishikawa, Kiyoshi Ikeda, Masayuki Sato
  • Organizer: The 2^<nd> International Symposium on Fluorous Technologies (ISOFT'07)(Abst)
  • Place of Presentation: Japan
  • Year and Date: 2007-07-30
• [Presentation] Yokohama-Kam akura (2007)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, Hitomi Mori, Wataru Unno, Takuma Ishikawa, Masayuki Sato
  • Organizer: The 2^<nd> International Symposium on Fluorous Technologies(ISOFT'07)
  • Place of Presentation: Japan
  • Year and Date: 2007-07-30
• [Presentation] 高効率的α-O-シアリル化反応の開発研究 (2007)
  • Author(s): 宮本啓輔, 池田潔, 佐藤雅之
  • Organizer: 第53回日本薬学会東海支部総会・大会(要旨集)
  • Place of Presentation: 名城大
  • Year and Date: 2007-07-07
• [Presentation] (2007)
  • Author(s): 池田潔, 安東敬史, 佐藤雅之
  • Organizer: 第91回有機合成シンポジウム(要旨)
  • Place of Presentation: 東工大
  • Year and Date: 2007-06-12
• [Book] シアル酸誘導体の創薬化学への応用 (2008)
  • Author(s): 池田潔, 佐藤雅之
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Book] Synthesis of sialic acid derivatives having inhibitory activities against human parainfluenza virus type 1 (2008)
  • Author(s): K. Ikeda and M. Sato
  • Publisher: J. Synth. Org. Chem. Jpn.(66)
• [Book] Synthesis of sialic acid derivatives having inhibitory activities against human parainfluenza virus type 1. (2008)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda
  • Publisher: J. Synth. Org. Chem. Jpn.