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Role of CYP26B1, a retinoic acid inactivating enzyme, in cleft palate formation

Research Project

Project/Area Number 19590181
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field General anatomy (including Histology/Embryology)
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

SAKAI Yasuo  Fujita Health University, 医学部, 准教授 (50272315)

Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2008: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2007: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords口蓋裂 / レチノイン酸 / CYP26 / 遺伝子改変マウス / 発生 / 舌
Research Abstract

口唇口蓋裂は、約500人に1人の割合で生じる、最も頻度の高い先天異常の1つである。従来からレチノイン酸と口蓋形成の関連が指摘されてきたが、Cyp26b1)レチノイン酸不活化酵素)ノックアウト)KO)マウスには、100%の割合で口蓋裂と舌の形成異常が生じる。本研究の目的は、口蓋裂発生におけるレチノイン酸の役割をCyp26b1-KOマウスを用いて解析することである。本研究は、京都大学生体構造医学講座・塩田浩平教授および岡野純子研究員との共同研究として行った。
まずCyp26b1-KOにみられる舌形態異常は、レチノイン酸濃度上昇により、DiGeorge症候群の原因遺伝子であるTbx1の発現が抑制され惹起されることが判明した。更にKOマウスの舌筋群では、Tbx1の標的遺伝子であるMyoD、Myf5の発現が消失していた。結果的に舌筋の走行が乱れて上方変位しており、舌形態異常が口蓋裂誘発の外的要因である可能性を示唆した。正常な口蓋発生では、口蓋突起が水平挙上、伸長して中央部で癒合する。KOマウスの口蓋突起は、水平挙上が不完全であった。Cyp26b1は口蓋の挙上に先立ち、挙上の支点となる部位)bend region)に発現している。この部位でのCyp26b1の発現が消失すると同時にFgf10が発現する。Fgf10-KOマウスでは、同じく口蓋裂があり、口蓋の水平挙上が妨げられている。Cyp26b1-KOでは、bend regionのFgf10の発現が抑制されており、レチノイン酸がFgf10の発現制御に重要な役割を果たしていると思われた。更に口蓋突起の上皮にはTbx1も発現しており、舌と同様にその発現が抑制されている。Fgf10の変化が、レチノイン酸による直接的なものか、Tbx1を介した間接的なものかを現在探索している。
また、岡野らが行ったRA投与実験)胎生11.5日の母体に100mg/kgのレチノイン酸投与)でも、口蓋裂と舌形態異常が見られた。これらの表現型はCyp26b1-KOマウスのものと同様であり、CYP26B1は内在性のレチノイン酸濃度の制御に必須であると考えられた。

Report

(3 results)
  • 2008 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2009 2008 2007 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (8 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Retinoic acid down-regulates Tbx1 expression and induces abnormal differentiation of tongue muscles in fetal mice2008

    • Author(s)
      Okano J, Sakai Y, Shiota K.
    • Journal Title

      Dev Dyn 237

      Pages: 3059-70

    • Related Report
      2008 Final Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Retinoic acid down-regulates Tbx1 expression and induces abnormal differentiation of tongue muscles in fetal mice.2008

    • Author(s)
      Okano J, Sakai Y, Shiota K
    • Journal Title

      Developmental Dynamics 237

      Pages: 3059-3070

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Retinoic acid causes down-regulation of Tbx1 expression and aberrant morphogenesis in the fetal mouse tongue2008

    • Author(s)
      Okano J, Sakai Y, Shiota K
    • Organizer
      Plastic Surgery 2008(全米形成外科学会)
    • Place of Presentation
      Chicago (USA)
    • Year and Date
      2008-10-31
    • Related Report
      2008 Final Research Report
  • [Presentation] Retinoic acid causes down-regulation of Tbx1 expression and aberrant morphogenesis in the fetal mouse tongue.2008

    • Author(s)
      Okano J, Sakai Y, Shiota K
    • Organizer
      Plastic Surgery 2008 (全米形成外科学会)
    • Place of Presentation
      Chicago (USA)
    • Year and Date
      2008-10-31
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] CYP26B1(レチノイン酸不活化酵素)は正常な舌発生に必須である2008

    • Author(s)
      坂井靖夫、岡野純子、塩田浩平、大杉育子、小池学、吉村陽子
    • Organizer
      第17回日本形成外科学会基礎学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-10-03
    • Related Report
      2008 Annual Research Report 2008 Final Research Report
  • [Presentation] 毛包発生におけるCYP26B1(レチノイン酸不活化酵素)の役割-第1報-2008

    • Author(s)
      小池学、大杉育子、吉村陽子、坂井靖夫
    • Organizer
      第17回日本形成外科学会基礎学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-10-02
    • Related Report
      2008 Final Research Report
  • [Presentation] 毛包発生におけるCYP26B1 (レチノイン酸不活化酵素)の役割-第1報-2008

    • Author(s)
      小池 学, 大杉育子, 吉村陽子, 坂井靖夫
    • Organizer
      第17回日本形成外科学会基礎学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-10-02
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Roles of retinoic acid in tongue development in mice2008

    • Author(s)
      岡野純子、坂井靖夫、塩田浩平
    • Organizer
      第48回日本先天異常学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-06-28
    • Related Report
      2008 Final Research Report
  • [Presentation] Roles of retinoic acid in tongue development in mice.2008

    • Author(s)
      岡野純子, 坂井靖夫, 塩田浩平
    • Organizer
      第48回日本先天異常学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-06-28
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] The retinoic acid-inactivating enzyme CYP26B1 is essential for craniofacial and palate formation in mouse development2007

    • Author(s)
      Yasuo Sakai, Yohko Yoshimura
    • Organizer
      第14回 国際形成外科学会
    • Place of Presentation
      ベルリン(ドイツ)
    • Year and Date
      2007-06-26
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] Detection of Retinic Acid Catabolism with Reporter Systems and by In Situ Hybridization for CYP26 Enzymes. (Methods in Molecular Biology)2009

    • Author(s)
      Sakai Y, Drager UC
    • Publisher
      Hamana Press Inc. (Totowa, NJ, USA)(印刷中)
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Book] Detection of Retinic Acid Catabolism with Reporter Systems and by In Situ Hybridization for CYP26 Enzymes. Methods in Molecular Biology

    • Author(s)
      Sakai Y, Drager UC.
    • Publisher
      Hamana Press Inc(Totowa, NJ, USA), in press
    • Related Report
      2008 Final Research Report

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Published: 2007-04-01   Modified: 2016-04-21  

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