Developmental study of new biomarker and new treatment in recalcitrant allergic skin disease

• Project/Area Number: 19591320
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Dermatology
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: IKEZAWA Zenro Yokohama City University, 医学研究科, 教授 (90046128)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): AIHARA Michiko 横浜市立大学, 附属病院, 教授 (90231753) ; TAKAHASHI Kazuo 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (40264618) ; NAKAZAWA Masatoshi 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (20217699) ; MATSUKURA Setsuko 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (80448670) ; IKEZAWA Yuko 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (80457879)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2008: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2007: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: アトピー性皮膚炎(AD) / 痒みと掻破行動 / 神経成長因子(Nerve growth factor ; NGF) / Semaphorin 3A(Sema3A) / AD自然発症モデルマウス / Super Th1細胞 / IL-18 / 調節T細胞 / Th1 / Th2サイトカイン / Super Th1 / Hemoxygenase-1 / Semaphorin3A(Sema3A) / 痒み / 掻破行動

Research Abstract

第1に、ヒト皮膚の神経成長因子(NGF)の非侵襲的な測定方法としてテープストリッピング法とELISA法により角層中のNGF量を測定すると、アトピー性皮膚炎(AD)患者の皮疹部の角層内NGF量は、健常人やADの無疹部と比べ有意に高値であり、皮疹スコア、〓痒、好酸球等の各種症状・検査指標とよく相関し、さらにステロイド外用薬や抗アレルギー薬の治療効果に一致して有意に低下したことから、ADの痒みやADの炎症を反映する有用な新規バイオマーカーとなることが期待される。第2に、前述したNGFの作用により促進された知覚神経の突起伸張を抑制する反発性軸索ガイダンス分子Semaphorin 3A(Sema 3A)を、ADのモデルマウスのAD様皮疹に局注することで、掻破行動を抑え皮疹の著明な改善をもたらし、組織学的に表皮内に侵入伸張しているPGP9.5陽性神経線維をほぼ正常皮膚レベルまで減少させ、真皮に浸潤しているCD4+T細胞数やIL-4産生細胞数が有意に減少したことから、痒みの強いAD病変に対して将来有望な新規治療薬となることが期待される。第3にADのモデルマウスDS-Nhの血清IL-18値はAD様皮疹スコアと有意に相関し、AD患者の血清IL-18値もADの皮疹スコアと有意に相関した。従って、ADの発症と悪化においてもDS-Nhの場合と同様にsuper Th1細胞が関与している可能性が高く、CD25+CD4+調節T細胞はこのsuper Th1細胞の誘導活性を免疫制御することが推定されるため、将来CD25+CD4+Foxp3+調節T細胞の誘導によるADの新規免疫療法の開発が期待される。またAD患者やDS-Nhマウスの血清や皮膚において環境ストレスを抑える作用があるHemoxygenase(HO-1)が増強し、DS-NhマウスにおけるAD様皮疹の発症・悪化がこのHO-1を誘導するヘミンの投与により抑えられるため、ADに対してこうした環境ストレス治療薬の臨床応用が期待される

Research Products

• [Journal Article] Molecular cloning, expression, and characterization of a major 38-kd cochineal allergen (2009)
  • Author(s): Ohgiya Y, Arakawa F, Akiyama H, Yoshioka Y, Hayashi Y, Sakai S, Ito S, Yamakawa Y, Ohgiya S, Ikezawa Z, Teshima R
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol 123(5) Pages: 1157-62
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantitative analysis of nerve growth factor (NGF) in the atopic dermatitis and psoriasis horny layer and effect of treatment on NGF in atopic dermatitis (2009)
  • Author(s): Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z
  • Journal Title: J Dermatol Sci 53(1) Pages: 48-54
  • NAID: 10025332027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アレルギー性皮膚疾患、特に、アトピー性皮膚炎、重症薬疹、最近の食物アレルギーの病態と治療、当教室の研究紹介を中心に (2008)
  • Author(s): 池澤善郎
  • Journal Title: アレルギー 57(8) Pages: 968-88
• [Journal Article] アトピー性皮膚炎の病態と治療において黄色ブドウ球菌,神経成長因子, 反発性軸索ガイダンス分子Semaphorin 3Aが果たす役割 (2008)
  • Author(s): 池澤善郎, 山口絢子, 桐野実緒, 松倉節子, 池澤優子, 蒲原毅, 相原道子
  • Journal Title: 皮膚の科学、皮膚の科学 7 Pages: 24-32
  • NAID: 130006893960
• [Journal Article] Semaphorin3A alleviates skin lesions and scratching behavior in NC/Nga mice, an atopic dermatitis model (2008)
  • Author(s): Yamaguchi J, Nakamura F, Aihara M, Yamashita N, Usui H, Hida T, Takei K, Nagashima Y, Ikezawa Z, Goshima Y
  • Journal Title: J Invest Dermatol 128(12) Pages: 2842-2849
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hemo oxygenase 1 attenuates the development of atopic dermatitis-like lesions in mice : Implications for human disease (2008)
  • Author(s): Kirino M, Kirino Y, Takeno M, Nagashima Y, Takahashi K, Kobayashi M, Murakami S, Hirasawa T, Ueda A, Aihara M, Ikezawa Z, Ishigatsubo Y
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol 122 Pages: 290-297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of zinc deficient diet on development of atopic dermatitis-like eruptions in DS-Nh mice (2008)
  • Author(s): Takahashi H, Nakazawa M, Takahashi K, Aihara M, Minami M, Hirasawa T, Ikezawa Z
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science 50 Pages: 31-39
  • NAID: 10031136034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantitative analysis of nerve growth factor (NGF) in the atopic dermatitis and psoriasis horny layer and effect of treatment on NGF in atopic dermatitis (2008)
  • Author(s): Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z
  • Journal Title: J Dermatol Sci 53 Pages: 48-54
  • NAID: 10025332027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Semaphorin3A alleviates skin lesions and scratching behavior in NC/Nga mice, an atopic dermatitis model (2008)
  • Author(s): Yamaguchi J, Nakamura F, Aihara M, Yamashita N, Usui H, Hida T, Takei K, Nagashima Y, Ikezawa Z, Goshima Y
  • Journal Title: J Invest Dermatol 128 Pages: 2842-2849
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of zinc deficient diet on development of atopic dermatitis-like eruptions in DS-Nh mice. (2008)
  • Author(s): Takahashi H, Nakazawa M, Takahashi K, Aihara M, Minami M, Hirasawa T, Ikezawa Z
  • Journal Title: J Dermatol Sci. 50(1) Pages: 31-19
  • NAID: 10031136034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Semaphorin3A alleviates skin lesions and scratching behavior in NC/Nga mice, an atopic dermatitis model (2008)
  • Author(s): Junko Yamaguchi, Fumio Nakamura, Michiko Aihara, Naoya Yamashita, Hiroshi Usui, Tomonobu Hida, Kohtaro Takei, Yoji Nagashima, Zenro Ikezawa, Yoshio Goshima
  • Journal Title: J. Invest Dermatol (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of tributyltin on the emotional behavior of C57BL/6 mice and the development of atopic dermatitis-like lesions in DS/Nh mice (2007)
  • Author(s): Ohtaki K, Aihara M, Takahashi H, Fujita H, Takahashi K, Funabashi T, Hirasawa T, Ikezawa Z
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science 47 Pages: 209-216
  • NAID: 10024116982
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] トリブチルスズ摂取はパイエル板の萎縮とパイエル板細胞のIL-10産生能を低下させ経口免疫寛容を減弱する (2007)
  • Author(s): 内田敬久, 中澤正年, 藤巻春香, 高橋一夫, 南陸彦, 池澤善郎
  • Journal Title: J Environ Dermatol Cutan Allergol 1 Pages: 109-118
  • NAID: 10024293307
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 2, 4-dinitrofluorobenzene(DNFB)の経口投与により誘導されるハプテン特異的経口免疫寛容に対するcyclophosphamideの効果 (2007)
  • Author(s): 立脇聡子, 中澤正年, 相原道子, 本郷奈央美, 堀田千絵, 池澤優子, 高橋一夫, 南陸彦, 池澤善郎
  • Journal Title: J Environ Dermatol Cutan Allergol 1 Pages: 12-21
  • NAID: 10024293081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ハプテンによる経鼻免疫寛容の誘導とインフルエンザウイルス感染による経鼻感作の増強 (2007)
  • Author(s): 中村和子, 中澤正年, 相原道子, 佐藤文孝, 高橋一夫, 南 陸彦, 池澤善郎
  • Journal Title: J Environ Dermatol Cutan Allergol 1 Pages: 22-30
  • NAID: 10024293101
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations. (2007)
  • Author(s): Shiohara T, Iijima M, IKezawa Z, Hashimoto K.
  • Journal Title: Br J Dermatol. 156(5) Pages: 1083-1084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of tributyltin on the emotional behavior of C57BL/6 mice and the development of atopic dermatitis-like lesions in DS-Nh mice (2007)
  • Author(s): Ohtaki K, Aihara M, Takahashi H, Fujita H, Takahashi K, Funabashi T, Hirasawa T, Ikezawa Z.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. 47(3) Pages: 209-216
  • NAID: 10024116982
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japan from 2000 to 2006 (2007)
  • Author(s): Yamane Y, Aihara M, Ikezawa Z.
  • Journal Title: Allergol Int. 56(4) Pages: 419-425
  • NAID: 10021245329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] トリブチルスズ経口摂取による腸管における経口免疫寛容への影響 (2007)
  • Author(s): 内田敬久、中澤正年、藤巻春香, ほか
  • Journal Title: J Environmental Dermatology and Cutaneous Allergology. Vol. 1(2) Pages: 109-118
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 2,4-dinitrofluorobenzene(DNFB)の経口投与により誘導されるハプテン特異的経口免疫寛容に対するcyclophosphamideの効果 (2007)
  • Author(s): 立脇聡子、中澤正年、相原道子, ほか
  • Journal Title: J Environmental Dermatology and Cutaneous Allergology Vol. 1(1) Pages: 12-21
  • NAID: 10024293081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ハプテンによる経鼻免疫寛容の誘導とインフルエンザウイルス感染による経鼻感作の増強 (2007)
  • Author(s): 中村和子、中澤正年、相原道子、佐藤文孝、高橋一夫、南 陸彦、池澤善郎
  • Journal Title: J Environmental Dermatology and Cutaneous Allergology Vol. 1(1) Pages: 22-30
  • NAID: 10024293101
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アトピー性皮膚炎における home oxygenase-1の発現と機能 (2009)
  • Author(s): 桐野実緒, 桐野洋平, 岳野光洋, 長嶋洋治, 高橋一夫, 平沢 勉, 相原道子, 池澤善郎, 石ヶ坪良明
  • Organizer: 第108回日本皮膚科学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Semaphorin3A alleviates skin lesions and scratching behavior in NC/Nga mice, an atopic dermatitis model (2008)
  • Author(s): Yamaguchi J, Nakamura F, Aihara M, Yamashita N, Usui H, Hida T, Takei K, Nagashima Y, Ikezawa Z, Goshima Y
  • Organizer: International Investigative Dermatology 2008
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] New biomarker proteins of the horny layer for evaluation of the skin condition of patients with atiopic dermatitis (2008)
  • Author(s): Yamane Y, Moriyama K, Yasuda C, Miyata S, Aihara M, Ikezawa Z, Miyazaki K
  • Organizer: International Investigative Dermatology 2008
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] New biomarker proteins of the horny layer for evaluation of the skin condition of patients with atiopic dermatitis (2008)
  • Author(s): Yamane Y, Moriyama K, Yasuda C, Miyata S, Aihara M, Ikezawa Z, Miyazaki K
  • Organizer: International Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] α-ガラクトシルセラミド投与マウスにおけるIFN-γ非依存的気道炎症抑制 (2007)
  • Author(s): 藤田浩之, 田村結城, 池澤善郎, 石井保之
  • Organizer: 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] IFN-γ-independent suppression of eosinophilic airway inflammation by invariant natural killer T cells (2007)
  • Author(s): 藤田浩之, 池澤善郎, 石井保之
  • Organizer: 第37回日本免疫学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Severe cutaneous drug hypersensitivity and herpes virus infection. (2007)
  • Author(s): Ikezawa Z, Nakamura K, Mitani N, Watanabe Ch, Aihara M
  • Organizer: International Sympoium "Prevention of allergic contact dermatitis and allergy"
  • Place of Presentation: Seoul
• [Presentation] 乳幼児のアトピー性皮膚炎の有症率に関する研究(第2報) (2007)
  • Author(s): 蒲原 毅、田中良知、立脇聡子、中村和子、田中貴美代、猪又直子、池澤善郎
  • Organizer: 第19回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 乳幼児期アトピー性皮膚炎の有症率に関する研究(第3報) (2007)
  • Author(s): 蒲原 毅、立脇聡子、田中良知、中村和子、井上雄介、田中貴美代、池澤善郎
  • Organizer: 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 地域の乳幼児アトピー性皮膚炎は,本当は増えているのか?減っているのか? (2007)
  • Author(s): 田中良知、蒲原 毅、井上雄介、立脇聡子、中村和子、田中貴美代、池澤善郎
  • Organizer: 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会(ミニシンポジウム)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 重症薬疹10例の治療経験 (2007)
  • Author(s): 池澤優子、廣門未知子、河野克之、毛利 忍、相原道子、池澤善郎
  • Organizer: 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] IFN-γ-independent suppression of eosinophilic airway inflammation by invariant natural killer T cells. (2007)
  • Author(s): 藤田浩之、池澤善郎、石井保之
  • Organizer: 第37回日本免疫学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] IFN-γ-independent suppression of allergic asthma by iNKT cells. (2007)
  • Author(s): Fujita H, Tamura Y, Ikezawa Z, Ishii Y
  • Organizer: 第8回日独皮膚科学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Quantitative analysis of nerve growth factor(NGF)in the at opic dermatitis horny layer and effect of treatment on NGF. (2007)
  • Author(s): Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Ikezawa Z
  • Organizer: 第8回日独皮膚科学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Drug-induced hypersensitivity syndrome and herpes virus infection. (2007)
  • Author(s): Ikezawa Z, Watanabe C, Nakamura K, Yamane Y, Shigehira Y, Ikezawa Y, Aihara M
  • Organizer: World Allergy Congress 2007
  • Place of Presentation: Bangkok
• [Presentation] Quantitative analysis of nerve growth factor(NGF)in the horny layer of atopic dermatitis and effect of treatment on NGF. (2007)
  • Author(s): Ikezawa Z, Yamaguchi J, Aihara M, Kambara T, Kobayashi Y
  • Organizer: World Allergy Congress 2007
  • Place of Presentation: Bangkok
• [Presentation] Analysis of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japan. (2007)
  • Author(s): Ikezawa Z, Yamane Y, Ikezawa Y, Shigehira Y, Watanabe C, Aihara M
  • Organizer: World Allergy Congress 2007
  • Place of Presentation: Bangkok
• [Presentation] Prevalence of atopic dermatitis in infants. (2007)
  • Author(s): Inoue Y, Kambara T, Yamazaki H, Tatewaki S, Nakamura K, Tanaka K, Tanaka Y, Ikezawa Z
  • Organizer: XX World Allergy Congress
  • Place of Presentation: Bangkok
• [Presentation] 乳幼児アトピー性皮膚炎における定点調査の有用性の検討. (2007)
  • Author(s): 田中良知、蒲原 毅、井上雄介、立脇聡子、中村和子、田中貴美代、池澤善郎
  • Organizer: 第37回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Book] 薬疹のすべて、エキスパートに学ぶ診療の実際(編集・執筆に関与)(池澤善郎・相原道子(編)) (2008)
  • Total Pages: 329
  • Publisher: 南江堂, 東京
• [Book] アレルギー疾患診断・治療ガイドライン2007(日本アレルギー学会発行), (アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2006の作成委員として執筆に関与) (2007)
  • Total Pages: 387
  • Publisher: (株)協和企画、東京