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核内受容体機能制御分子としての不飽和脂肪酸の医薬化学研究

Research Project

Project/Area Number 19659022
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

影近 弘之  Tokyo Medical and Dental University, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (20177348)

Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywords不飽和脂肪酸 / 核内受容体 / cis型二重結合 / 生物学的等価性 / スルフォンアミド / アミド / LXR / アゴニスト / 生物学的等価性基 / ピロリジン / 脂質代謝
Research Abstract

リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などの必須脂肪酸は、細胞膜構造の維持、プロスタグランジンやロイコトリエン合成に必要な不飽和脂肪酸である。近年プロスタグランジン類を含め、不飽和脂肪酸類が種々の核内受容体に結合し、その機能を制御していることが明らかになってきた。しかし、これら脂肪酸類の核内受容体親和性は非常に弱く、実際の生理機能における役割はほとんどわかっていない。本研究では、これらの脂肪酸をリード化合物としたリガンド構造展開を行った。前年度に、不飽和脂肪酸誘導体としてアミド、スルフォンアミドなどを導入した化合物にLXRαアゴニスト活性を見いだした。本年度は、天然物であるRiccardin CがLXRα選択的アゴニストであることに着目し、Ric cardin Cの構造とアミド、スルフォンアミド誘導体とのハイブリッド構造を有する環状および非環状誘導体を設計、合成した。その結果、幾つかの化合物にRiccardin Cに匹敵するLXRαアゴニスト活性を見いだした。さらに、アミド、スルフォンアミドよりも自由度の高い結合を導入した誘導体も合成したところ、高濃度では毒性がみられたものの、Riccardin Cよりも強力なLXRαアゴニスト活性を持つ化合物をみいだした。これらcis型二重結合の生物学的等価性基を有する誘導体とRiccardin Cのハイブリッド化合物を用いたオーファン受容体機能制御活性については、現在検討中である。
また、ホウ素クラスターであるカルボランのcis型二重結合等価性を検討すべく、種々のカルボラン誘導体を合成した。これらの生物活性についても現在、詳細に検討している。

Report

(2 results)
  • 2008 Annual Research Report
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2009 2008 2007

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (3 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Acidic heterocycles as novel hydrophilic pharmacophore of androgenreceptor ligands with a carborane core structure2009

    • Author(s)
      Shinya Fujii
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. 17

      Pages: 344-350

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ApoC-III gene expression is sharply increased during adipogenesisand is augmented by retinoid χ Γeceptor (RXR)agoilists2009

    • Author(s)
      Yu Takahashi
    • Journal Title

      FEBS Lett. 583

      Pages: 493-497

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The RxR agonists PA024 and Hx630 have different abilities to activateLxR/RxR and to induce ABCA1 expression in macrophaae cell line2008

    • Author(s)
      Tomoko Nishimaki-Mogami
    • Journal Title

      Biochem. Pharmacol. 76

      Pages: 1006-1013

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] STAT5α/PPARγ Pathway Regulates Involucrin Expression in Keratinocyte Differentiation2007

    • Author(s)
      Dai, X.
    • Journal Title

      J. Invest. Dermatol. 127

      Pages: 1728-1735

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] β-Cryptoxanthin, a novel natural RAR ligand, induces ATP-binding cassette transporters in macrophages2007

    • Author(s)
      Matsumoto, A.
    • Journal Title

      Biochem. Pharmacol 74

      Pages: 256-264

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tamibarotene2007

    • Author(s)
      Miwako, I.
    • Journal Title

      Drugs of Today 43

      Pages: 563-568

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 多様な誘導体展開を志向したRiccardin Cの全合成と誘導体創製2008

    • Author(s)
      岩下真純
    • Organizer
      第3 4回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2008-11-04
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Development of Riccardin C analogs as novel LXR ligands2008

    • Author(s)
      Masazumi Iwashita
    • Organizer
      236^<th> ACS National Meeting
    • Place of Presentation
      Pjiladelphia, USA
    • Year and Date
      2008-08-21
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthetic Retinoids: Biological Functions and Clinical Utilities2007

    • Author(s)
      影近 弘之
    • Organizer
      第4回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2007-12-03
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] Nuclear Receptor Drug Discovery in Gene Family Based MolecularDesign, Edited by Karen Lackey. Chapter 92008

    • Author(s)
      Hiroyuki Kagechika
    • Total Pages
      40
    • Publisher
      Wiley-Interscience
    • Related Report
      2008 Annual Research Report

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Published: 2007-04-01   Modified: 2016-04-21  

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