| Project/Area Number |
19659026
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Drug development chemistry
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
青木 伸 Tokyo University of Science, 薬学部, 教授 (00222472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 正典 東京理科大学, 薬学部, 助教 (80453835)
景山 義之 東京理科大学, ポストドクトラル研究員 (90447326)
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| Project Period (FY) |
2007 – 2009
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2009)
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| Budget Amount *help |
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2009: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2008: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
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| Keywords | 分子集積 / 金属イオン / がん / アポトーシス |
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| Research Abstract |
アポトーシスは、固体の生命を維持するために、遺伝子によって制御された細胞死であり、不要になった細胞や有害な細胞を除去する現象である。アポトーシスの誘起機構の一つとして、ミトコンドリアから遊離したカスパーゼ-9がカスパーゼ-3を活性化する経路がある。しかし、がん細胞は、カスパーゼ-9と複合体を生成するタンパクであるXIAPが、カスパーゼ-9と複合体を生成して不活性化する防御機構をもっている。
そこで本研究では、XIAPを認識するペプチドと金属イオンキレート部をもつ化合物(L-ペプチド)を設計、合成する。がん細胞内でbpy-ペプチドが金属イオンによって自己集積してM(L-ペプチド)を生成し、M(L-ペプチド)-XIAP複合体の生成によってカスパーゼ-9を遊離してアポトーシス誘導を行う。
平成21年度は、平成20年度に合成した2,2'-bipyridyl(bpy)基を有するジペプチド体とモノペプチド体の合成に加えて、リンカーとしてbis(picolyl)amino(BPA)基とN,N'-bis(picolyl)ethylenediamine(BISPICEN)基を有する化合物の合成に成功した。これらのXIAP結合能を蛍光偏光法によって測定したところ、いずれの化合物もnMオーダーのIC_<50>値を有することが明らかになった。亜鉛イオンの効果を検討したところ、BPAリンカーを有する化合物において、亜鉛イオンの効果が認められた。亜鉛イオン存在下、非存在下での差は決して大きくはないが(Zn^<2+>非存在下で44nM、Zn^<2+>存在下で27nM)、さらに強いZn^<2+>キレーターを加えると、IC_<50>値がZn^<2+>非存在下の値に近づいたことなどから、Zn^<2+>との錯体生成がXIAPへの結合を増大させたことが示唆された。また、弱いながらもがん細胞に対するアポトーシス誘導も観測された。現在、これらの成果を発表するべく、論文投稿の準備中である。
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