転写因子IRF8による細胞分化マスター制御因子活性バランスの調節

• Project/Area Number: 19659250
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Yokohama City University (2009); The University of Tokyo (2007-2008)
• Principal Investigator: 田村 智彦 Yokohama City University, 医学研究科, 教授 (50285144)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 隆幸 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (50343413)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2009: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2008: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2007: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 発生・分化 / 遺伝子 / 免疫学 / 癌

Research Abstract

血球系特異的転写因子Interferon Regulatory Factor 8(IRF8)は、ミエロイド系前駆細胞からマクロファージへの分化を促進する一方、好中球への分化増殖は抑制する。また、IRF8欠損マウスが慢性骨髄性白血病(CML)様の病態を呈し、多くのヒト骨髄性白血病においてIRF8の発現が失われていることから、IRF8はヒト白血病において重要ながん抑制因子である事が示唆されている。当研究は、IRF8の機能解析を通して自然免疫細胞の分化機構、ひいては細胞分化の基本原理を理解し、ヒト白血病に対し新しい病態理解と治療法を確立するための基盤を築くことを目指している。本年度は、IRF8と顆粒球系のマスター転写制御因子C/EBPαが結合する事を生細胞においてBiFC法(Bifluorescence Complementation Assay)のみならずFRET法(Fluorescence Resonance Energy Transfer)でも確認することができた。また前年度見出した新しい細胞分化制御転写因子であるが、これはIRF4であり、IRF8とIRF4という二つの血球系IRFがミエロイド系細胞分化において似通った活性を持つ事を、in vitro分化系のみならず、IRF8, 4ダブル欠損マウスの作製によって証明することができた。CML患者ではIRF4の発現も低下している事が報告されており、この結果はCML病態や治療を考える上でも興味深い。今後、本挑戦的萌芽研究で得た結果をさらに発展させ、ミエロイド細胞における転写因子複合体の精製等によってより包括的な理解に繋げて行きたい。

Research Products

• [Journal Article] Cell type-dependent proapoptotic role of Bcl2L12 revealed by a mutation concomitant with the disruption of the juxtaposed Irf3 gene (2009)
  • Author(s): Nakajima A, et al
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA VOL.106 Pages: 12448-12452
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HMGB proteins function as universal sentinels for nucleic acid-mediated innate immune responses (2009)
  • Author(s): Yanai H, et al
  • Journal Title: Nature VOL.462 Pages: 99-103
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A selective contribution of the RIG-I-like receptor pathway to type I interferon responses activated by cytosolic DNA (2009)
  • Author(s): Choi MK, et al
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA VOL.106 Pages: 17870-17875
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IRF family transcription factors in immunity and oncogenesis (2008)
  • Author(s): Tamura T, et al.
  • Journal Title: Annu. Rev. Immunol. 26 Pages: 535-584
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A cell type-specific requirement for IRF5 in Fas-induced apoptosis (2008)
  • Author(s): Couzinet A, et. al.
  • Journal Title: Proceedings of National Academy of Science USA 105 Pages: 2556-2561
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A shared role of transcription factors IRF4 and IRF8 in myeloid cell development (2009)
  • Author(s): 加藤隆幸, ら
  • Organizer: 第32回日本分子生物学学会年会(ワークショップ)
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2009-12-10