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グルタミン酸トランスポーター賦活化遺伝子の網羅的探索と神経保護メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 19659455
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Ophthalmology
Research InstitutionTokyo Metropolitan Organization for Medical Research

Principal Investigator

原田 高幸  Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (90345306)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 行方 和彦  東京都神経科学総合研究所, 研究員 (70392355)
Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2007: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Keywords遺伝子 / 発現制御 / 神経保護 / 網膜 / グルタミン酸 / 緑発現制御
Research Abstract

これまでに我々は、培養Muller細胞にグルタミン酸を負荷した場合の遺伝子発現の変化をマイクロアレイで網羅的に探索し、その結果として複数の遺伝子発現が上昇することを見出した。このうちインターロイキン-1b(IL-1b)およびtumor necrosis factor a(TNFa)の蛋白発現量は虚血網膜のMuller細胞において有意に上昇していた。さらにその後の細胞レベルでの検討からIL-1bおよびTNFaの両者が、GLASTおよびGLT-1によるMuller細胞へのグルタミン酸取りこみ量を増大させることを突き止めた。
本年度はIL-1bおよびTNFaからグルタミン酸トランスポーターへの作用機序の検討を行った。その後GLASTおよびGLT-1欠損マウスから作製した培養Muller細胞を用いて、両者の標的となる分子と各々の貢献度を検討した。また、培養Muller細胞へIL-1bを投与するとCaspase-11,TNFaなどのmRNAが増加することを確認した。Caspase-11はCaspase-1を切断することによってIL-1bの分泌を促すことが知られていることから、IL-1bが自らの作用を増強するためのautocrine loopの存在が考えられる。またIL-1bによるTNFaの増加は、やはり更なるグルタミン酸トランスポーターの活性化に結びつく可能性があることから、IL-1b投与がMuller細胞におけるIL-1bおよびTNFaの産生・分泌に与える影響をウェスタンブロットおよび細胞外液を用いたELISA法を用いて定量化し、GLAST活性化に至るメカニズムの詳細を細胞レベルでさらに検討した。以上の結果を学術論文の原著としてまとめ、国際的に評価の高い分子生物学研究雑誌であるMolecular and Cellular Biologyに掲載された。

Report

(2 results)
  • 2008 Annual Research Report
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2009 2008 2007

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] 緑内障における神経保護研究2009

    • Author(s)
      原田知加子
    • Journal Title

      あたらしい眼科 26(1)

      Pages: 71-72

    • NAID

      10026254003

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Journal Article] Interleukin-1 stimulates glutamate uptake in glial cells by accelerating membrane trafficking of Na^+/K^+-ATPase via actin depolymerization2008

    • Author(s)
      Namekata, K.
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology 28(10)

      Pages: 3273-3280

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 正常眼圧緑内障とグルタミン酸輸送体2008

    • Author(s)
      原田知加子
    • Journal Title

      あたらしい眼科 25(12)

      Pages: 1679-1680

    • NAID

      10026922916

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Journal Article] nterleukin-1 stimulates glutamate uptake in glial cells by accelerating membrane trafficking of Na+/K+-ATPase via actin depolymerization.2008

    • Author(s)
      Namekata K.
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology (in press)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The potential role of glutamate transporters in the pathogenesis of normal tension glaucoma.2007

    • Author(s)
      Harada T.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation 117(7)

      Pages: 1763-1770

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intracellular sortilin expression pattern regulates proNGF-induced naturally occurring cell death during development.2007

    • Author(s)
      Nakamura K.
    • Journal Title

      Cell Death and Differentiation 14(8)

      Pages: 1552-1554

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Neuroprotective effect of geranylgeranylacetone against ischemia-induced retinal injury.2007

    • Author(s)
      Harada C.
    • Journal Title

      Molecular Vsion 13

      Pages: 1601-1607

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of glial cell activation ameliorates the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis.2007

    • Author(s)
      Guo X.
    • Journal Title

      Neuroscience Research 59

      Pages: 457-466

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Glutamate transporter deficient mice as animal models of normal tension glaucoma2008

    • Author(s)
      Takayuki Harada
    • Organizer
      XVIII International Congress of Eye Research (ICER)
    • Place of Presentation
      北京(中国)
    • Year and Date
      2008-09-25
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] The potential role of glutamate transporters in the pathogenesis of normal tension glaucoma.2007

    • Author(s)
      原田 高幸
    • Organizer
      ニューロサイエンスミーティング
    • Place of Presentation
      サンディエゴコンベンションセンター
    • Year and Date
      2007-11-06
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2007-04-01   Modified: 2016-04-21  

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