| Project/Area Number |
19F19310
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 外国 |
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| Review Section |
Basic Section 10040:Experimental psychology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
坂口 昌徳 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (60407088)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
SRINIVASAN SAKTHIVEL 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2019-11-08 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2021: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2019: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 記憶 / レム睡眠 / 新生ニューロン / シナプス可塑性 |
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| Outline of Research at the Start |
睡眠中に記憶が固定化されるメカニズムには不明な点が多い. 我々は次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析により, ある転写因子が, 海馬のニューロンを介した睡眠中の記憶固定化に重要な役割を果たすことを示唆するデータを得た. そこで本研究では, これらのニューロン特異的に本転写因子を発現誘導しその効果を行動学, 電気生理学, スパイン構造解析で明らかにする. さらに, 記憶固定化に伴って睡眠中に記憶回路が成熟していく過程を, 学習中に活性化したニューロンの再活動(リプレイ)から詳細に分析する. 本研究を通じて, 睡眠中の記憶固定化における分子メカニズムの解明を目指す.
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| Outline of Annual Research Achievements |
レム睡眠中の記憶定着のメカニズムはほとんどが不明である。近年、オプトジェネティクスを用いて、脳の中隔核と呼ばれる場所にある特定のニューロンの活動をレム睡眠時にのみ抑制すると、記憶の固定化が阻害されることが明らかになった。この細胞群は、レム睡眠時の海馬の神経同期活動を調節していることが明らかになり、そのことが記憶の固定化に関係していると予想された。実際、海馬の神経シナプス活動は、そのシナプス可塑性に重要な役割を果たしていることが知られている。しかし、レム睡眠時のシナプス可塑性と記憶の固定化との機能的な因果関係は明らかにされていない。
一方、成人の脳では、失われた神経細胞は通常、再生されません。しかし、海馬の歯状回と呼ばれる脳の小さな部分では、ごく少数ではありますが、毎日一定数の神経細胞が再生されています。これを新生ニューロンと呼びます。新生ニューロンは、学習や忘却といった記憶に関わる重要な働きをしていることが知られている。一方で、記憶は睡眠に強く影響されます。 私たちは最近、レム睡眠中の新生ニューロンの発火が、記憶の定着に不可欠な役割を果たしていることを発見しました。今回の研究では、新生ニューロンのシナプスの構造が変化し、それが記憶の固定化に関係していることを発見しました。また、次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析により、シナプス可塑性に重要な転写因子であるSerum Response Factorが、前述の新生ニューロンを介して、レム睡眠時の記憶固定に重要な役割を果たしていることを示唆するデータが得られました。本研究では、新生ニューロンのシナプス可塑性に着目し、睡眠時の記憶固定におけるその意義を明らかにしたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
レム睡眠中の記憶固定に関わる神経活動は、依然として謎に包まれている。私たちは、記憶の固定化に関連するレム睡眠時の記憶回路の成熟過程を、イメージングによって可視化することを試みました。実際に、Ca-imagingを用いて、睡眠中を含む活性化された新生の神経細胞を、学習から記憶の固定、想起まで詳細に解析した。そのために、新生ニューロンの活動を数時間にわたって連続的に記録し、同じ細胞を追跡する技術の開発に成功したのである。これは、睡眠中の新生ニューロンの神経活動を捉えた初めての研究である。さらに、この手法を応用し、記憶学習課題との組み合わせを検討しました。意外なことに、学習後のレム睡眠時には、新生ニューロンの活動が一時的に低下することがわかりました。一方で、学習中に活動していた少数の残存ニューロンは、実際に再活性化していることがわかりました。このことから、新生ニューロンはレム睡眠中の記憶の再活性化に寄与していると考えられます。レム睡眠中に記憶の再活性化が明確に観察された例は、世界的に見てもほとんどありません。さらに、睡眠中に変動する海馬歯状回の分子を詳細に解析したところ、シナプス可塑性に関与するさまざまな分子の変動が記録されていた。
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| Strategy for Future Research Activity |
私たちは、成体マウスの海馬に存在する新生ニューロンが、睡眠中の記憶固定に必要であることを明らかにしました（Neuron 107:1-14, 2020）。また、シナプス構造解析やトランスクリプトーム解析の結果から、レム睡眠時の記憶固定には新生ニューロンのシナプス可塑性が重要であることが示唆されました。本研究では、レム睡眠時の記憶定着におけるシナプス可塑性の役割を調べた。本研究では、独自に開発したマイクロエンドスコープと光遺伝学を組み合わせて、睡眠中のシナプス可塑性を操作し、その記憶定着への意義を検証していきます。前年度の研究から、AAVを用いた遺伝子改変技術を確立し、カルシウム蛍光中心を海馬歯状回に効率よく感染させるシステムを構築しました。また、AAVとマイクロ蛍光顕微鏡を組み合わせた写真撮影技術を確立しました。また、観察だけでなく、神経活動を操作する技術も確立しました。今後はこの研究を継続し、新生ニューロンにおけるシナプス可塑性と記憶の固定化の意義を明らかにしていきます。睡眠中の記憶固定におけるシナプス可塑性の機能は明らかになっていません。本研究により、睡眠中に脳が自律的に記憶を処理する原理が明らかになる可能性があります。その破綻は、記憶障害やPTSDなどの病態に関与しています。本研究では、記憶固定におけるシナプス可塑性の意義を明らかにするとともに、その破綻に基づく記憶障害の新たな分類や治療法の開発に貢献したいと考えています。
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