| Project/Area Number |
19H03502
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村川 泰裕 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50765469)
白川 康太郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (80728270)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2019: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
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| Keywords | APOBEC / がん / クローン進化 / ゲノム変異 / シチジン脱アミノ化 / C-to-T変異 / APOBEC3 / 癌のクローン進化 / 癌の多様性 / 治療抵抗性 / マウスモデル / APOBEC signature / CAGE法 / シングルセル解析 / 癌の不均一性 |
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| Outline of Research at the Start |
難治性血液悪性腫瘍である多発性骨髄腫（MM）をモデルとして、A3Bの癌クローン進化（病勢増悪、治療抵抗性獲得）における役割を明らかにし、癌のクローン進化制御を新たな治療標的とする概念の樹立を目指す。
具体的には、①相互作用蛋白によるA3B機能調節、②ゲノミクス、トランスクリプトーム解析、③A3B過剰発現マウスおよび骨髄腫ゼノグラフトモデルのシングルセルA3B変異解析を行う。これら包括的解析により、最終的に、④A3B活性阻害による新規治療開発を目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
1.Single cell RNA sequencing revealed that APOBEC3B is preferentially expressed in G2/M cell cycle (Hirabayashi et al., BBRC 2021).2.We employed mass spectrometry to identify interacting proteins of endogenous APOBEC3B in myeloma cell lines. We detected 30 interacting proteins and among these, ILF2 enhanced APOBEC3B deaminase activities (Kazuma et al., Sci Rep 2022). 3.We identified 6735 enhancers including 3237 novel enhancer sequences in clinical myeloma samples and are investigating their physiological roles in myeloma progression and chemotherapy resistance.(Unpublished data)
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
APOBEC3Bの過剰発現は多くのがんで共通しており、APOBEC3Bの酵素活性がその遺伝子変異の根源にあることから、本研究で得られた知見は多くのがんで共通のメカニズムである可能性がある。さらに、その活性阻害により、多くのがんのクローン進化を抑制することができれば、APOBEC3B脱アミノ化酵素阻害剤を従来の化学療法と併用することにより、治療抵抗性や遠隔転移を抑制し、従来の抗がん剤の成績を向上させる新たな治療法の開発につながる可能性があり臨床的にも極めて重要である。
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