| Project/Area Number |
19H04054
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
NIKAWA Takeshi 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (20263824)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
曽我部 正博 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (10093428)
東谷 篤志 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (40212162)
小林 剛 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (40402565)
平坂 勝也 長崎大学, 海洋未来イノベーション機構, 准教授 (70432747)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2019: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | ロコモティブシンドローム / 筋萎縮 / ミトコンドリア / MAM / アコニターゼ / 抗酸化栄養素 / 酸化ストレス / メカノシグナル / ニュートリションシグナル / ROSシグナル / mitofusin2 / 尾部懸垂 / NAC / ROS signaling / Calcium inflax / Mitofusin2 / UCP3 / メカノセンシング / メタボリックシンドローム / 廃用性筋萎縮 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、我々は、無重力や寝たきりによる筋萎縮(廃用性筋萎縮)では、筋細胞内に蓄積した酸化ストレスが、ミトコンドリア関連小胞体膜(Mitochondria-associated ER membrane：MAM)構造を破綻させ、萎縮を誘導する可能性を示した。本研究では、この酸化ストレスの発生源がMAM上に存在するNADPH oxidase (NOX)であることを明らかにする。
つまり、機械的ストレス(メカノ)や過栄養(メタボ)による酸化ストレスの蓄積からミトコンドリア関連小胞体膜(MAM)の破綻に繋がるシグナル、いわゆる“MAM-ROS signaling”とも呼ぶべき新規の筋萎縮シグナルを同定する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we investigated the effect of oxidative stress on aconitase activity. Clinorotation inhibited aconitase activity and enhanced the ubiquitin-proteasome system proteolytic pathway. N-Acetylcysteine (NAC) treatment restored this inhibited aconitase activity and suppressed the ubiquitin-proteasome-based proteolytic pathway. In addition, NAC treatment suppressed mitochondrial division, which is increased by clinorotation. Next, mice subjected to tail suspension for 2 weeks were allowed to drink 0.3% NAC solution, and the effect of suppressing muscle atrophy was examined. The hind limb muscles of the mice that drank the NAC solution had significantly suppressed muscle atrophy as compared with the group that drank the water. In addition, the aconitase activity in the muscle was also restored by NAC administration.
Based on these results, it was considered that aconitase in the TCA cycle is likely to be a target enzyme for oxidative stress induced by disuse muscle atrophy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ロコモティブ症候群とメタボリック症候群をオルガネラ連関の観点からとらえた研究は、本研究が初めてであった。本研究により、“不活動による筋萎縮も高血糖による筋萎縮もミトコンドリアと小胞体のオルガネラ連関(MAM構造)の破綻に起因したミトコンドリア代謝異常、とくにMAM構造の破綻から生じる酸化ストレスによるアコニターゼの活性低下である”という新しい概念を提唱できた。その成果は、機械的ストレスやエネルギー代謝異常の感知機構(メカノセンサーやエネルギーセンサー)の解明にとどまらず、抗酸化栄養素の持続的な投与による筋萎縮の治療に合目的な証拠を与えることができた。
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