シェーグレン症候群における臓器特異的炎症病態の解明
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19J40137
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Keio University |
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| Research Fellow |
飯塚 麻菜 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2019-10-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 自己免疫疾患 / TCR |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は、SS様病態の発症に関わる自己反応性CD4+ T細胞に焦点を当て、これまで不明であった病因性CD4+ T細胞が認識する自己抗原と臓器特異的集積機構および疾患特異的病因分子を明らかにし、新規治療標的を見出すことである。
申請者が見出したSSモデルマウスおよびヒトSS患者さんの検体を用いて、以下の解析を行う。
(マウスモデル) 病因性CD4+ T細胞が認識する自己抗原を同定する。唾液腺炎発症に関与する特異的変動遺伝子を解析する。腸内細菌叢と唾液腺炎発症の関与について、明らかにする。
(ヒトSS) 同定した自己抗原および特異的原因分子のヒトSSにおける意義を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
シェーグレン症候群(Sjogren’s syndrome; SS)は、慢性唾液腺炎、涙腺炎を主徴とする臓器特異的自己免疫疾患である。標的臓器の導管、腺房周囲には自己反応性CD4+ T細胞の著しいリンパ球浸潤が認められ、腺房の破壊や萎縮により乾燥症状が引き起こされる。これまでに、Th17細胞のマスター転写因子であるRORγtをT細胞特異的に発現させたRORγtトランスジェニックマウス(Tg)において、自然発症のSS様病態が誘導されることを見出してきた。Tgマウス由来のCD4+ T細胞をRag2欠損マウスに移入するだけで病態が再現されることから、CD4+ T細胞が病因細胞であると同定した。本研究では、Tgマウスを用いて、これまで不明であったSSの発症機序を解明することを目的とした。
Tgマウスの唾液腺に浸潤したCD4+ T細胞 (SG CD4+ T細胞) をCD３欠損マウスに移入 (SG CD4+ T→CD3 KO) し、病態が誘導されるか否か検討した。その結果、SG CD4+ T→CD3 KOマウスの唾液腺において、T細胞を主体とする細胞浸潤が確認され、SS様の唾液腺炎を発症していることが確認された。再集積しているCD4+ T細胞をシングルセルソーティングし、TCR解析を行った。その結果、TCRのレパトアに大きな偏りが認められた。また、マウス間で共通のCDR3領域の一致が認められ、臓器特異的抗原を認識している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
病変局所に集積するTCRの解析より、CDR3領域の一致が認められた。このことから、病因CD4+ T細胞が、臓器特異的抗原を認識している可能性を示すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
CDR3領域に偏りの認められたTCRをクローニングし、T細胞株であるTG40細胞に遺伝子導入した。現在、抗原特異性について検討するため、唾液腺組織抽出液と培養し、機能的な解析を行っている。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
