Development of small-molecule inhibitors targeting the metabolic switch in cancer cells

• Project/Area Number: 19K05744
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Kawatani Makoto 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (50391925)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: がん / 代謝 / 阻害剤

Outline of Research at the Start

がん細胞は、周囲の栄養や環境に応じて代謝を巧みに適応させ旺盛な増殖を支えている。生存に依存したこのような代謝適応は有望な創薬標的になると考えられるが、エネルギー代謝の切り替え機構は不明な点が多い。申請者は最近、糖輸送体GLUT1を欠損させたヒト大腸がん細胞は、野生型細胞に比べ、エネルギー代謝が解糖系から酸化的リン酸化へ大きくシフトしていることを見出した。そこで本研究は、GLUT1-/-細胞を用いてエネルギー代謝のスイッチ機構を定量プロテオミクスの手法で明らかにし、同定したスイッチ分子に対する小分子阻害剤を開発する。得られた阻害剤の作用機構を調べ、抗がん剤としての有用性を検証する。

Outline of Final Research Achievements

The metabolic adaptation of cancer cells is considered to be a promising therapeutic target, but the switching mechanism of energy metabolism remains unclear. We found that the glucose transporter GLUT1 knockout colon cancer DLD1 cells (GLUT1-/- cells) showed a large shift in energy metabolism from glycolysis to oxidative phosphorylation compared to the wild-type cells (WT cells). Quantitative proteomic analysis of GLUT1-/- and WT cells identified several proteins that may be involved in the metabolic switch. We performed chemical array-based screening for those proteins and obtained several hit compounds. Furthermore, we found that NPD403-5, which was obtained by cell-based screening targeting cancer cell metabolism, targets GLUTs and exhibits significant antitumor activity in vivo.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん細胞は、周囲の環境に応じて代謝を巧みに適応させることで、旺盛な増殖や過酷な条件下での生存を支えている。このような生存のための代謝適応は、がん治療の有望な標的になると考えられるが、エネルギー代謝のスイッチ分子や制御機構は不明な点が多いのが現状である。本研究で得られた代謝スイッチに関わる可能性のあるタンパク質に作用する小分子化合物は、がん細胞のエネルギー代謝スイッチ機構を理解する有用なツールになる。さらに、今後抗がん剤としての有用性を示せれば、がん特異的な代謝機構を標的とした新たな治療法の確立にもつながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Fungal NRPS-PKS Hybrid Enzymes Biosynthesize New γ-Lactam Compounds, Taslactams A-D, Analogous to Actinomycete Proteasome Inhibitors (2023)
  • Author(s): Motoyama Takayuki、Nogawa Toshihiko、Shimizu Takeshi、Kawatani Makoto、Kashiwa Takeshi、Yun Choong-Soo、Hashizume Daisuke、Osada Hiroyuki
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 18 Issue: 2 Pages: 396-403
  • DOI: 10.1021/acschembio.2c00830
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite (2022)
  • Author(s): Mendoza, A., Takemoto, Y., Cruzado, KT., Masoud, SS., Nagata, A., Tantipanjaporn, A., Okuda, S., Kawagoe, F., Sakamoto, R., Odagi, M., Mototani, S., Togashi, M., Kawatani, M., Aono, H., Osada, H., Nakagawa, H., Higashi, T., Kittaka, A., Nagasawa, K., Uesugi, M.
  • Journal Title: Cell Chem Biol. Volume: 29 Issue: 4 Pages: 660-669
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.08.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of a small molecule that enhances ferroptosis via inhibition of FSP1. (2022)
  • Author(s): Yoshioka H, Kawamura T, Muroi M, Kondoh Y, Honda K, Kawatani M, Aono H, Waldmann H, Watanabe N, Osada H.
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 17 Issue: 2 Pages: 483-491
  • DOI: 10.1021/acschembio.2c00028
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors─Indoluidins─That Inhibit Cancer Cell Growth (2021)
  • Author(s): Kawatani Makoto、Aono Harumi、Shimizu Takeshi、Ohkura Shouta、Hiranuma Sayoko、Muroi Makoto、Ogawa Naoko、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Yamazaki Kanami、Dan Shingo、Osada Hiroyuki
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 16 Issue: 11 Pages: 2570-2580
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00625
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a Small-Molecule Glucose Transporter Inhibitor, Glutipyran, That Inhibits Cancer Cell Growth (2021)
  • Author(s): Kawatani Makoto、Aono Harumi、Hiranuma Sayoko、Shimizu Takeshi、Muroi Makoto、Ogawa Naoko、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Nogawa Toshihiko、Okano Akiko、Hashizume Daisuke、Osada Hiroyuki
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 16 Issue: 8 Pages: 1576-1586
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00480
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Local administration of ReveromycinA ointment suppressed alveolar bone loss in mice (2021)
  • Author(s): Miyazawa Ken、Asano Yuichiro、Tabuchi Masako、Kako Shunsuke、Kawatani Makoto、Osada Hiroyuki、Maeda Hatsuhiko、Goto Shigemi
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 147 Issue: 1 Pages: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.05.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Does local injection of reveromycin A inhibit tooth movement without causing systemic side effects? (2021)
  • Author(s): Kako Shunsuke、Tabuchi Masako、Miyazawa Ken、Tanaka Miyuki、Minamoto Chisato、Asano Yuichiro、Kimura Fumika、Aoki Yuki、Sato Takuma、Kawatani Makoto、Osada Hiroyuki、Maeda Hatsuhiko、Goto Shigemi
  • Journal Title: European Journal of Orthodontics Volume: - Issue: 6 Pages: 658-664
  • DOI: 10.1093/ejo/cjaa067
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. (2020)
  • Author(s): Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
  • Journal Title: Haematologica Volume: 106 Issue: 4 Pages: 1172-1177
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.244418
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of mitochondrial complex I by the novel compound FSL0260 enhances high salinity-stress tolerance in Arabidopsis thaliana (2020)
  • Author(s): Sako Kaori、Futamura Yushi、Shimizu Takeshi、Matsui Akihiro、Hirano Hiroyuki、Kondoh Yasumitsu、Muroi Makoto、Aono Harumi、Tanaka Maho、Honda Kaori、Shimizu Kenshirou、Kawatani Makoto、Nakano Takeshi、Osada Hiroyuki、Noguchi Ko、Seki Motoaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 8691-8691
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65614-9
  • NAID: 120006876594
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of a Small Compound Targeting PKM2-Regulated Signaling Using 2D Gel Electrophoresis-Based Proteome-wide CETSA (2020)
  • Author(s): Nagasawa Ikuko、Muroi Makoto、Kawatani Makoto、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Osada Hiroyuki
  • Journal Title: Cell Chemical Biology Volume: 27 Issue: 2 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.11.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alteration of tooth movement by reveromycin A in OPG KO mice (2020)
  • Author(s): Minamoto C., Miyazawa K., Tabuchi M., Tanaka H., Mizuno M., Yoshizako M., Torii Y., Tamaoka Y., Asano Y., Kawatani M., Osada H., Maeda H., and Goto S.
  • Journal Title: Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop. Volume: 157 Issue: 5 Pages: 680-689
  • DOI: 10.1016/j.ajodo.2019.04.037
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structure and biological activity of metarhizin C, a new stereoisomer of BR-050 from a fungus Tolypocladium album RK17-F0007 (2019)
  • Author(s): Nogawa T., Kawatani M., Okano A., Futamura Y., Aono H., Shimizu T., Kato N., Kikuchi H., and Osada H.
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 72 Issue: 12 Pages: 996-1000
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0229-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] がん代謝阻害剤の探索と標的同定 (2023)
  • Author(s): 川谷誠
  • Organizer: 先端モデル動物支援プラットフォーム2022年度成果発表会
  • Invited
• [Presentation] Identification of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, indoluidins, that inhibit cancer cell growth (2022)
  • Author(s): Makoto Kawatani, Harumi Aono, Takeshi Shimizu, Shouta Ohkura, Sayoko Hiranuma, Makoto Muroi, Naoko Ogawa, Tomokazu Ohishi, Shun-ichi Ohba, Manabu Kawada, Kanami Yamazaki, Shingo Dan, Hiroyuki Osada
  • Organizer: 11th annual conference of the International Chemical Biology Society (ICBS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ビタミンD代謝産物による脂質ベータ酸化とカルニチン生合成の制御 (2022)
  • Author(s): 竹本靖、Mendoza Aileena、Cruzado Kevin Tana、Masoud Shadi Sedghib、永田亜希子、Tantipanjaporn Ajcharapana、奥田聡、川越文裕、坂本良太、小田木陽、本谷小佑里、冨樫萌香、川谷誠、青野晴美、長田裕之、中川勇人、東達也、橘高敦史、長澤和夫、上杉志成
  • Organizer: 第64回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 抗腫瘍活性を有する新規DHODH阻害剤の同定 (2022)
  • Author(s): 川谷誠、青野晴美、室井誠、大石智一、大庭俊一、川田学、旦慎吾、長田裕之
  • Organizer: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 抗腫瘍活性を有する新規DHODH阻害剤の同定 (2022)
  • Author(s): 川谷誠、青野晴美、清水猛、平沼佐代子、室井誠、小川直子、大石智一、大庭俊一、川田学、山崎佳波、旦慎吾、長田裕之
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
• [Presentation] がん細胞のフェロトーシスを増強するFSP1阻害剤NPD4928の発見 (2022)
  • Author(s): 吉岡広大、河村達郎、室井誠、近藤恭光、本田香織、川谷誠、青野晴美、Herbert Waldmann、渡邉信元、長田裕之
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
• [Presentation] GLUT阻害剤glutipyranの同定とプロテオーム解析 (2021)
  • Author(s): 川谷誠、室井誠、長田裕之
  • Organizer: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
• [Presentation] 抗腫瘍活性を有するGLUT阻害剤glutipyranの同定 (2021)
  • Author(s): 川谷誠、青野晴美、平沼佐代子、清水猛、室井誠、小川直子、大石智一、大庭俊一、川田学、野川俊彦、岡野亜紀子、長田裕之
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
• [Presentation] がん特異的な代謝機構を阻害するRCOP8154の作用機序解析 (2021)
  • Author(s): 林田莉奈、川谷誠、青野晴美、室井誠、二村友史、高橋俊二、長田裕之
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
• [Presentation] 2DE-CETSAを用いた抗がん活性化合物NPD971の標的同定 (2021)
  • Author(s): 青野晴美、川谷誠、室井誠、長田裕之
  • Organizer: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 2DE-CETSAを用いた抗がん活性化合物CP10801の作用機構解析 (2020)
  • Author(s): 青野晴美、川谷誠、室井誠、永澤生久子、二村友史、長田裕之
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 2DE-CETSAを用いたPKM2作用化合物NPD10084の標的同定 (2020)
  • Author(s): 室井誠、永澤生久子、小川直子、川谷誠、大石智一、大庭俊一、川田学、長田裕之
  • Organizer: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [Presentation] Analysis of metabolic switch mechanisms using GLUT1 knockout cancer cells (2019)
  • Author(s): Harumi Aono, Makoto Kawatani, Naoshi Dohmae, Yushi Futamura, Makoto Muroi, and Hiroyuki Osada
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Target identification of bioactive small molecules based on proteomic analyses using 2-D DIGE (2019)
  • Author(s): Makoto Muroi, Ikuko Nagasawa, Naoko Ogawa, Harumi Aono, Yushi Futamura, Makoto Kawatani, and Hiroyuki Osada
  • Organizer: RIKEN-Max Planck Joint Research Center 7th Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 代謝作用化合物解析に向けたChemProteoBaseの高度化 (2019)
  • Author(s): 室井誠、二村友史、永澤生久子、川谷誠、青野晴美、小川直子、長田裕之
  • Organizer: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第5回公開シンポジウム
• [Presentation] がん代謝阻害剤のスクリーニングとその分子標的同定 (2019)
  • Author(s): 長田裕之、川谷誠
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] GLUT1欠損がん細胞を用いたエネルギー代謝スイッチ機構の解析 (2019)
  • Author(s): 川谷誠、青野晴美、堂前直、二村友史、室井誠、長田裕之
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Remarks] 理化学研究所 環境資源科学研究センター ケミカルバイオロジー研究グループ
  • URL: http://www.cbrg.riken.jp/csrs/ja/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規フラノクマリン誘導体及びその用途 (2023)
  • Inventor(s): 川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
  • Industrial Property Rights Holder: 理化学研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規フラノクマリン誘導体及びその用途 (2022)
  • Inventor(s): 川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
  • Industrial Property Rights Holder: 川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022