Development of novel fatty acid amide compounds having resistance to degradation as therapeutic drugs for neuropathic pain

• Project/Area Number: 19K07165
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Tokushima Bunri University (2020-2021); Kagawa University (2019)
• Principal Investigator: Houchi Hitoshi 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (00219156)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坪井 一人 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (80346642) ; 竹之内 康広 川崎医科大学, 医学部, 助教 (30582233) ; 山野 由美子 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (50208831) ; 小坂 信二 香川大学, 医学部附属病院, 教授 (70861102)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 疼痛 / 炎症 / 脂質 / 酵素

Outline of Research at the Start

神経因性疼痛は難治性の疼痛であり、治療薬の開発が急務である。脂肪酸アミド化合物のパルミトイルエタノールアミド(PEA)は本症にある程度有効であるが、体内で速やかに分解される欠点がある。本研究ではPEAの構造を修飾し、分解されにくく強力な抗炎症・鎮痛作用を有する新規神経因性疼痛治療薬を創製することを目的とする。具体的には、(1) 候補化合物の有機合成、(2) 受容体に対するアゴニスト活性の検討、(3) モデル動物を用いた抗炎症・鎮痛効果の検討、(4) 加水分解酵素に対する感受性の検討、(5) 血中安定性と体内動態の検討を行う。

Outline of Final Research Achievements

Palmitoylethanolamide is a lipid mediator that exerts anti-inflammatory and analgesic actions through activation of peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα). The goal of the present study is the application of antidegradable PEA derivatives to superior therapeutic agents for intractable pain, and here we revealed (1) the involvent of acid ceramidase in the hydrolysis of PEA in the body and (2) the structure-activity relationship of PEA derivatives on the PPARα-activating ability.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の学術的意義として、まず、セラミドを加水分解する酵素として認識されてきた酸性セラミダーゼを、PEAの新規加水分解酵素として同定したことが挙げられる。さらに、PEAの改変体のPPARα活性化能に関して構造活性相関を示したことも学術的意義を有する。社会的意義は、神経因性疼痛などの難治疼痛の新規治療薬としてPEA誘導体を応用する上で有用な知見となることである。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of acid ceramidase in the degradation of bioactive N-acylethanolamines (2021)
  • Author(s): Tsuboi Kazuhito、Tai Tatsuya、Yamashita Ryouhei、Ali Hanif、Watanabe Takashi、Uyama Toru、Okamoto Yoko、Kitakaze Keisuke、Takenouchi Yasuhiro、Go Shinji、Rahman Iffat Ara Sonia、Houchi Hitoshi、Tanaka Tamotsu、Okamoto Yasuo、Tokumura Akira、Matsuda Junko、Ueda Natsuo
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids Volume: 1866 Issue: 9 Pages: 158972-158972
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2021.158972
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells (2021)
  • Author(s): Taniai Tomohiko、Shirai Yoshihiro、Shimada Yohta、Hamura Ryoga、Yanagaki Mitsuru、Takada Naoki、Horiuchi Takashi、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Uwagawa Tadashi、Tsuboi Kazuhito、Okamoto Yasuo、Shimada Shu、Tanaka Shinji、Ohashi Toya、Ikegami Toru
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 11 Pages: 4570-4579
  • DOI: 10.1111/cas.15123
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of the γ Isoform of cPLA2 in the Biosynthesis of Bioactive N-Acylethanolamines (2021)
  • Author(s): Guo Yiman、Uyama Toru、Rahman S. M. Khaledur、Sikder Mohammad Mamun、Hussain Zahir、Tsuboi Kazuhito、Miyake Minoru、Ueda Natsuo
  • Journal Title: Molecules Volume: 26 Issue: 17 Pages: 5213-5213
  • DOI: 10.3390/molecules26175213
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of a selective fluorescence-based enzyme assay for glycerophosphodiesterase family members GDE4 and GDE7 (2021)
  • Author(s): Kitakaze Keisuke、Tsuboi Kazuhito、Tsuda Maho、Takenouchi Yasuhiro、Ishimaru Hironobu、Okamoto Yasuo
  • Journal Title: Journal of Lipid Research Volume: 62 Pages: 100141-100141
  • DOI: 10.1016/j.jlr.2021.100141
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functions and biosynthetic mechanisms of N-acylethanolamines (2020)
  • Author(s): 坪井 一人、宇山 徹、上田 夏生
  • Journal Title: 生化学 Volume: 92 Issue: 5 Pages: 666-679
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2020.920666
  • ISSN: 0037-1017
  • Year and Date: 2020-10-25
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制性脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの酸性セラミダーゼによる加水分解：サポシンDノックアウトマウスを用いた検討 (2022)
  • Author(s): 坪井一人, 渡邉昂, 北風圭介, 竹之内康広, 松田純子, 岡本安雄
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] グリセロホスホジエステラーゼGDE4およびGDE7活性測定の簡便法開発と阻害剤探索 (2022)
  • Author(s): 北風圭介, 坪井一人, 津田真帆, 竹之内康広, 石丸浩靖, 岡本安雄
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 酸性セラミダーゼによる抗炎症・食欲抑制性メディエーターN-アシルエタノールアミンの加水分解：サポシンD欠損マウスの臓器を用いた検討 (2022)
  • Author(s): 坪井一人, 渡邉昂, 北風圭介, 竹之内康広, 松田純子, 岡本安雄
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] Role of acid ceramidase in the hydrolysis of anti-inflammatory and anorexic N-acylethanolamines (2021)
  • Author(s): Tsuboi K, Tai T, Yamashita R, Ali H, Watanabe T, Uyama T, Okamoto Y, Kitakaze K, Takenouchi Y, Go S, Rahman IAS, Houchi H, Tanaka T, Okamoto Y, Tokumura A, Matsuda J, and Ueda N
  • Organizer: Experimental Biology 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] N-アシルエタノールアミン生合成におけるcPLA2ファミリーの関与 (2021)
  • Author(s): Yiman Guo, 宇山徹, S. M. Khaledur Rahman, Mohammad Mamun Sikder, Zahir Hussain, 坪井一人, 三宅実, 上田夏生
  • Organizer: 第63回日本脂質生化学会
• [Presentation] Involvement of γ isoform of cPLA2 in the biosynthesis of N-acylethanolamine (2021)
  • Author(s): 郭ー満, 宇山徹, Rahman S. M. Khaledur, Sikder Mohammad Mamun, Hussain Zahir, 坪井一人, 三宅実, 上田夏生
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] サポシンDノックアウトマウスを用いた酸性セラミダーゼのN-アシルエタノールアミン加水分解活性の検討 (2021)
  • Author(s): 坪井一人, 渡邉昂, 北風圭介, 竹之内康広, 松田純子, 岡本安雄
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 蛍光法によるグリセロホスホジエステラーゼGDE4およびGDE7活性の測定 (2021)
  • Author(s): 北風圭介, 坪井一人, 津田真帆, 竹之内康広, 石丸浩靖, 岡本安雄
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] N-アシルエタノールアミンの加水分解における内在性酸性セラミダーゼの関与 (2020)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山徹, 岡本蓉子, 郷慎司, 渡邉悦子, Iffat Ara Sonia Rahman, 芳地一, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第62回日本脂質生化学会
• [Presentation] N-アシル-ホスファチジルエタノールアミンの生成におけるcPLA2εの細胞内基質の検討 (2020)
  • Author(s): 宇山徹, Smriti Sultana Binte Mustafiz, 森戸克弥, 高橋尚子, 川合克久, Zahir Hussain, 坪井一人, 荒木伸一, 山本圭, 田中保, 上田夏生
  • Organizer: 第62回日本脂質生化学会
• [Presentation] バイオファクターであるN-アシルエタノールアミンの生合成に関わるcPLA2εの機能解析 (2020)
  • Author(s): 宇山徹, Binte Mustafiz Smriti Sultana, 森戸克弥, 高橋尚子, 川合克久, Hussain Zahir, 坪井一人, 荒木伸一, 山本圭, 田中保, 上田夏生
  • Organizer: 日本ビタミン学会第72回大会
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制性脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの酸性セラミダーゼによる細胞・組織内での加水分解 (2020)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山徹, 岡本蓉子, 郷慎司, 渡邉悦子, Iffat Ara Sonia Rahman, 芳地一, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] Inhibition of sphingolipid metabolism has ceramide-induced anti-tumor effect on pancreatic cancer cells (2020)
  • Author(s): Tomohiko Taniai, Yoshihiro Shirai, Yohta Shimada, Ryoga Hamura, Mitsuru Yanagaki, Naoki Takada, Kazuhito Tsuboi, Yasuo Okamoto, Toya Ohashi, Katsuhiko Yanaga
  • Organizer: Clinical Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制作用を有する脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの分解における酸性セラミダーゼの役割 (2020)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山 徹, 岡本蓉子, 郷 慎司, 渡邉悦子, ラフマン イッファット アラ ソニア, 芳地 一, 田中 保, 岡本安雄, 徳村 彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 酸性セラミダーゼは抗炎症・食欲抑制性メディエーターであるN-アシルエタノールアミンを生体内で加水分解する (2020)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山 徹, 岡本蓉子, 郷 慎司, 渡邉悦子, Rahman Iffat Ara Sonia, 芳地 一, 田中 保, 岡本安雄, 徳村 彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制性メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの酸性セラミダーゼによる加水分解 (2019)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山 徹, 岡本蓉子, 郷 慎司, 渡邉悦子, Iffat Ara Sonia Rahman, 芳地 一, 田中 保, 岡本安雄, 徳村 彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第32回創薬・薬理フォーラム岡山
• [Book] Inhibition of NAPE-PLD activity by natural compounds and synthetic drugs, and its biological relevance, Drug Discovery Series No. 76. New tools to interrogate endocannabinoid signalling-from natural compounds to synthetic drugs (2020)
  • Author(s): Tsuboi K, Uyama T, Ueda N
  • Total Pages: 472
  • Publisher: Royal Society of Chemistry
  • ISBN: 9781788018012