Elucidation of immune checkpoint inhibitor resistance mechanism in lung cancer
| Project/Area Number |
19K09294
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Saitama Medical University (2022)
National Hospital Organization Saitama National Hospital (2019-2021) |
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Principal Investigator |
市来 嘉伸 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (80419837)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 文啓 産業医科大学, 医学部, 教授 (10283673)
米田 和恵 産業医科大学, 医学部, 講師 (80724806)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 癌免疫 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 肺癌 / CD103 / 腫瘍内浸潤リンパ球 / PD-1 / PD-L1 / 細胞性免疫応答 / 免疫療法 / 免疫逃避機構 / 耐性メカニズム / CTL |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害剤治療前後の肺癌組織について、肺癌細胞の免疫制御性分子と免疫促進性分子の発現を、免疫染色を用いて解析し、発現の程度と経時的な変化を確認する。また、免疫チェックポイント阻害剤を投与した肺癌症例の治療前後の末梢血リンパ球を採取する。免疫制御分子 、免疫促進分子の分子発現をflow cytometryにて確認、発現強度と免疫チェックポイント阻害剤の臨床効果を確認する。つまり、免疫チェックポイント阻害剤に抵抗性を獲得した症例で、免疫制御性分子の発現増強、免疫促進性分子の発現減弱等が認められないか解析を行う。得られた分子プロファイルと治療効果および有害事象との関連を調べる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
背景および目的 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は肺がんの薬物療法の中心になり、効果や有害事象を予測できるバイオマーカーの確立が待たれている。末梢血単核細胞（PBMC）と肺癌組織における免疫関連分子発現とICI単剤療法の効果との関連を前向きに分析した。
方法 ICI単剤療法を受けた進行非小細胞肺癌の21人の患者を対象とした。 ICIの投与前後のPBMCにおける免疫関連分子の発現の変化をフローサイトメトリーにて分析した。ICI投与前の癌細胞のMHCクラスIおよびPD-L1発現、および肺癌組織における腫瘍浸潤免疫細胞のPD-L1、CD8、CD103発現を、免疫染色にて確認した。
結果 11人の腺癌と10人の扁平上皮癌の症例を含む21人の患者を対象とした。抗PD-1抗体（n = 18）および抗PD-L1抗体（n = 3）を投与した。臨床効果は次のように評価した。CR（n = 1）、PR（n = 7）、SD（n = 10）およびPD（n = 3）。 PBMCで発現する免疫関連分子の中で、投与後のCD103+ CD39+ CD8+T細胞の変化は臨床効果と密接に相関していた。無増悪生存期間（PFS）における単変量解析では、投与後のCD103+ CD39+ CD8+細胞の変化が有意な予後因子として同定され、投与後のCD103+ CD39+CD8+細胞の変化とブリンクマン指数はPFSにおける多変量解析にて独立した予後因子となった。
結論 投与後のCD103+CD39 + CD8 +細胞の変化は、ICIの有効性を予測するバイオマーカーとなり得る可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
免疫チェックポイント阻害剤（ICI）投与を行った進行非小細胞肺癌の21人の患者の末梢血単核細胞（PBMC）と肺癌組織における免疫関連分子発現とICI単剤療法の効果との関連を前向き解析が終了し、日本肺癌学会総会や日本呼吸器外科学会などでも発表し、Traslational Lung Cancer Research (IF:4.726) にpublishされた。すでに、今回の研究期間内に9報の関連した英語論文も発表できており、順調に進行していると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の研究課題で、9報の関連した英語論文を発表することができ、完結できた。
今回の研究成果をさらに展開する形で、肺癌手術における系統的リンパ節郭清が癌免疫応答に及ぼす影響についての解析を進めていく予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Immune profile analysis of peripheral blood and tumors of lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors.2022
Author(s)
Ichiki Y, Fukuyama T, Ueno M, Kanasaki Y, Goto H, Takahash M, Mikami S, Kobayashi N, Nakanishi K, Hayashi S, Ishida T.
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Journal Title
Transl Lung Cancer Res.
Volume: 11
Issue: 11
Pages: 2192-2207
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Relationship between Kita-Kyushu Lung Cancer antigen-1 (KK-LC-1) expression and prognosis of cases with lung squamous cell carcinoma.2021
Author(s)
Ichiki Y, Fukuyama T,Omiya H, Ueno M, Yanagi S, Kanasaki Y, Goto H, Mikami S, Yamazaki S, Nakanishi K, Ishida T.
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Journal Title
Transl Cancer Res.
Volume: 10
Pages: 5212-5221
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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