Regulation of Nrf2 expression may prevent urolithiasis through suppression of oxidative stress

• Project/Area Number: 19K09677
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Tozawa Keiichi 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40264733)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安藤 亮介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30381867) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80551267)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 尿路結石 / 酸化ストレス / 細胞内シグナル伝達 / 腎尿細管細胞 / 結石形成 / HIF-PH 阻害剤 / マクロファージ / PHD阻害剤 / オートファジー / 低酸素応答 / Nrf2 / NF-ｋＢ

Outline of Research at the Start

これまで、私たちは腎尿細管細胞において、酸化ストレスが、転写因子NF-kBによるシグナル伝達経路を活性化させ、これに引き続いて、結石関連蛋白の発現を誘導し、結石形成が促進されることを明らかにした。近年、NF-kBの活性化を抑制し、細胞内の酸化ストレスの制御に重要な働きをもつ Nrf2の活性化が、生活習慣病の新たな治療戦略として注目されている。また、慢性疲労による酸化ストレスも生活習慣病の一因であることがわかってきた。本研究では慢性疲労によるNF-kBを介した細胞内シグナル伝達への影響を明らかにし、Nrf2 活性化による治療への応用を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the involvement of oxidative stress due to chronic fatigue and the intracellular signaling system mediated by NF-kB in urolithiasis, and aimed to apply it to treatment by Nrf2 activation.Stimulation with COM crystals, oxalate, and NO increased oxidative stress by renal tubular cell lines (MDCK, NRK-52E). In addition, the expression of Nrf2 was gradually increased, which was thought to be a response to oxidative stress, but the result was not significant.
It was suggested that regulation of Nrf2 expression may prevent urolithiasis through suppression of oxidative stress.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

尿路結石は生活習慣病の一つであり、動脈硬化と多くの共通点をもつ。近年、NF-kBの活性化を抑制し、細胞内の酸化ストレスの制御に重要な働きをもつ Nrf2 (Nuclear factor E2 related factor 2) の活性化が、生活習慣病の新たな治療戦略として注目されている。さらに、酸化ストレスも生活習慣病の一因であることがわかってきた。本研究により、酸化ストレスおよび NF-kB を介した細胞内シグナル伝達系の尿路結石への関与が明らかにされ、Nrf2 活性化による治療への応用につながる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy of ultrasound monitoring during extracorporeal shock wave lithotripsy: A multi-institutional propensity score-matched study (2022)
  • Author(s): Isogai Masahiko, Hamamoto Shuzo, Kawase Kengo, Okada Tomoki, Hattori Tatsuya, Chaya Ryosuke, Hamakawa Takashi, Sugino Teruaki, Taguchi Kazumi, Umemoto Yukihiro, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Volume: 29 Pages: 1054-1060
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1 (2021)
  • Author(s): Daniel J Klionsky、Shu Aizawa、Amal Kamal Abdel-Aziz、Sara Abdelfatah、Mahmoud Abdellatif、Asghar Abdoli、Steffen Abel、Hagai Abeliovich、Marie H Abildgaard、Yakubu Princely Abudu、Abraham Acevedo-Arozena、Iannis E Adamopoulos、Khosrow Adeli、Timon E Adolph、Annagrazia Adornetto、Elma Aflaki、Galila Agam et al.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 17 Issue: 1 Pages: 1-382
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Macrophage Function in Calcium Oxalate Kidney Stone Formation: A Systematic Review of Literature (2021)
  • Author(s): Taguchi Kazumi、Okada Atsushi、Unno Rei、Hamamoto Shuzo、Yasui Takahiro
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 673690-673690
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.673690
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bisphosphonate Use May Reduce the Risk of Urolithiasis in Astronauts on Long-Term Spaceflights (2021)
  • Author(s): Okada Atsushi, Matsumoto Toshio, Ohshima Hiroshi, Isomura Tatsuya, Koga Tadashi, Yasui Takahiro, Kohri Kenjiro, Adrian LeBlanc, Elisabeth Spector, Jeffrey Jones, Linda Shackelford, Jean Sibonga
  • Journal Title: JBMR Plus Volume: 30 Pages: 184-189
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ロボット支援腹腔鏡下腎盂形成術の現状と今後の展開 (2021)
  • Author(s): 水野 健太郎、西尾 英紀、黒川 覚史、加藤 大貴、神沢 英幸、中根 明宏、丸山 哲史、戸澤 啓一、岡田 淳志、濵本 周造、安井 孝周、林 祐太郎
  • Journal Title: 泌尿器科 Volume: 13
• [Journal Article] 腎盂尿管移行部通過障害に対するロボット支援腎盂形成術 (2021)
  • Author(s): 戸澤 啓一、水野 健太郎、林 祐太郎、安井 孝周
  • Journal Title: Urology Today Volume: 28 Pages: 27-31
• [Journal Article] 腹腔鏡下Lich Gregoir法におけるPrecision operation (2020)
  • Author(s): 西尾 英紀、水野 健太郎、戸澤 啓一、安井、孝周、林 祐太郎
  • Journal Title: Japanese Journal of Endourology Volume: 33 Pages: 18-22
  • NAID: 130007868358
• [Journal Article] 腎盂尿管移行部通過障害に対して腹腔鏡手術は推奨できるか？ (2020)
  • Author(s): 岩村 正嗣、坂本 亘、上仁 数義、戸澤 啓一、西 盛宏、野口 満
  • Journal Title: 泌尿器腹腔鏡手術ガイドライン 第3版 Volume: 3 Pages: 22-23
• [Journal Article] Deregulated MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) is responsible for autophagy defects exacerbating kidney stone development (2020)
  • Author(s): Unno Rei, Kawabata Tsuyoshi, Taguchi Kazumi, Sugino Teruaki, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Kohri Kenjiro, Yoshimori Tamotsu, Yasui Takahiro
  • Journal Title: AUTOPHAGY Volume: 16 Pages: 709-723
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatty acid?binding protein 4 downregulation drives calcification in the development of kidney stone disease (2020)
  • Author(s): Taguchi Kazumi、Chen Ling、Usawachintachit Manint、Hamamoto Shuzo、Kang Misun、Sugino Teruaki、Unno Rei、Tzou David T.、Sherer Benjamin A.、Okada Atsushi、Yasui Takahiro、Ho Sunita P.、Stoller Marshall L.、Chi Thomas
  • Journal Title: Kidney International Volume: - Issue: 5 Pages: 1042-1056
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.01.042
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prospective evaluation and classification of endoscopic findings for ureteral calculi (2020)
  • Author(s): Hamamoto Shuzo, Okada Shinsuke, Inoue Takaaki, Sugino Teruaki, Unno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Miura Hiroyasu, Matsuda Tadashi, Yasui Takahiro
  • Journal Title: SCIENTIFIC REPORTS Volume: 10 Issue: 1 Pages: 12292-12292
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69158-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deregulated MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) is responsible for autophagy defects exacerbating kidney stone development (2019)
  • Author(s): Unno Rei, Kawabata Tsuyoshi, Taguchi Kazumi, Sugino Teruaki, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Kohri Kenjiro, Yoshimori Tamotsu, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Autophagy Volume: E-pub Issue: 4 Pages: 709-723
  • DOI: 10.1080/15548627.2019.1635382
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Discovery of drugs that promote the phagocytic ability of macrophages to calcium oxalate crystals using the FDA-approved Drug Library (2022)
  • Author(s): Okada Atsushi, Takase Hiroshi, Isogai Masahiko, Okada Tomoki, Hattori Tatsuya, Chaya Ryosuke, Kawase Kengo, Tanaka Yutaro, Kato Taiki, Sugino Teruaki, Unno Rei, Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Hashita Tadahiro, Tozawa Keiichi, Matsunaga Tamihide, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hypoxia-inducible prolyl hydroxylase inhibitor (Roxadustat) suppresses kidney stone formation (2022)
  • Author(s): Kawase Kengo, Hamamoto Shuzo, Hattori Tatsuya, Chaya Ryosuke, Okada Tomoki, Tanaka Yutaro, Sugino Takeru, Unnno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 患者由来iPS細胞を用いた尿路結石形成に関わる新規解析モデルの作製 (2022)
  • Author(s): 岡田朋記、岡田淳志、磯谷正彦、服部竜也、茶谷亮輔、河瀨健吾、田中勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、田口 和己、濵本 周造、安藤 亮介、嶋田 逸誠、松永 民秀、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第32回学術集会
• [Presentation] HIF-PH阻害剤(Roxadustat)は腎結石形成を抑制する (2022)
  • Author(s): 河瀨健吾、濵本周造、岡田朋記、茶谷亮輔、杉野輝明、海野 怜、藤井泰普、田口和己、小林隆宏、岡田淳志、安井孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第32回学術集会
• [Presentation] 尿路結石形成機序の概念～流行から不易を考える～ (2022)
  • Author(s): 杉野輝明、海野 怜、田口和己、濵本周造、安藤亮介、岡田淳志、戸澤啓一、安井孝周
  • Organizer: 第72回日本泌尿器科学会中部総会
• [Presentation] 体外衝撃波結石破砕術(ESWL)における超音波モニタリングの有用性 (2021)
  • Author(s): 磯谷 正彦、濱本 周造、服部 竜也、茶谷 亮輔、岡田 朋記、河瀬 健吾、田中 勇太朗、加藤 大貴、田口 和己、阪野 里花、小林 隆宏、安藤 亮介、岡田 淳志、梅本 幸裕、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第30回学術集会
• [Presentation] 小児シスチン尿症患者に対する長期的な治療戦略の検討 (2021)
  • Author(s): 岡田 朋記、田口 和己、濱本 周造、磯谷 正彦、服部 竜也、茶谷 亮輔、河瀬 健吾、田中 勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、加藤 大貴、廣瀬 康彦、安藤 亮介、岡田 淳志、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第30回学術集会
• [Presentation] 長期留置型尿管ステントの細菌・結晶付着の定量化とその臨床的意義 (2021)
  • Author(s): 茶谷 亮輔、濱本 周造、磯谷 正彦、岡田 朋記、服部 竜也、河瀬 健吾、田中 勇太朗、加藤 大貴、杉野 輝明、海野 怜、田口 和己、伊藤 靖彦、安藤 亮介、岡田 淳志、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第30回学術集会
• [Presentation] ロボット腎盂形成術 温故創新 二次治療としてのロボット腎盂形成術」 (2021)
  • Author(s): 水野 健太郎、西尾 英紀、黒川 覚史、加藤 大貴、戸澤 啓一、安井 孝周、林 祐太郎
  • Organizer: 第33回日本内視鏡外学会
• [Presentation] 後腹膜腔に発生したユーイング肉腫ファミリー腫瘍の１例 (2021)
  • Author(s): 松本 大輔、惠谷 俊紀、永井 隆、西尾 英紀、岩月 正一郎、田口 和己、内木 拓、濵本 周造、水野 健太郎、河合 憲康、戸澤 啓一、安井 孝周、武田 理沙、吉田 悟、亀井 美智
  • Organizer: 第286回日本泌尿器科学会東海地方会
• [Presentation] 尿路感染症を契機に発見された小児シスチン結石の1例 (2020)
  • Author(s): 岡田 朋記、田口 和己、松本 大輔、河瀬 健吾、加藤 大貴、西尾 英紀、濵本 周造、水野 健太郎、岡田 淳志、戸澤 啓一、林 祐太郎、安井 孝周
  • Organizer: 第284回日本泌尿器科学会東海地方会
• [Presentation] 原発性副甲状腺機能亢進症における尿路結石リスク因子におよぼす副甲状腺摘除術の効果 (2020)
  • Author(s): 岡田 淳志、茶谷 亮輔、岡田 朋記、河瀬 健吾、田中 勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、田口 和己、濵本 周造、安藤 亮介、戸澤 啓一、郡 健二郎、安井 孝周
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 骨密度が影響を及ぼす尿路結石症患者の臨床アウトカムの横断的および縦断的関連解析 (2020)
  • Author(s): 田口 和己、濵本 周造、岡田 淳志、河瀬 健吾、岡田 朋記、茶谷 亮輔、加藤 大貴、広瀬 真仁、遠藤 純夫、坂倉 毅、安藤 亮介、戸澤 啓一、郡 健二郎、安井 孝周
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 術中・術後の合併症およびその対応 (2020)
  • Author(s): 戸澤 啓一
  • Organizer: The 11th Tokai Robotic Urology Symposium
• [Presentation] ロボット支援腹腔鏡下腎盂形成術 (2020)
  • Author(s): 水野 健太郎、黒川 覚史、西尾 英紀、加藤 大貴、戸澤 啓一、林 祐太郎、安井 孝周
  • Organizer: 第70回日本泌尿器科学会中部総会
• [Presentation] PHD阻害剤の投与による腎結石形成抑制効果の検討 (2020)
  • Author(s): 河瀬 健吾、濵本 周造、服部 竜也、茶谷 亮輔、岡田 朋記、田中 勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、田口 和己、岡田 淳志、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 第70回日本泌尿器科学会中部総会
• [Presentation] ESWL砕石率UPのための心得 (2020)
  • Author(s): 岡田 淳志、海野 怜、加藤 大貴、田口 和己、濵本 周造、安藤 亮介、戸澤 啓一、郡 健二郎、安井 孝周
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] ロボット支援腹腔鏡下腎盂形成術 －小児例のテクニカルポイント－ (2020)
  • Author(s): 水野 健太郎、黒川 覚史、西尾 英紀、加藤 大貴、戸澤 啓一、林 祐太郎、安井 孝周
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] 浸潤性膀胱癌に対して、RARC および体腔内回腸導管造設を行った初期症例の検討 (2020)
  • Author(s): 磯部 輝紀、岡田 淳志、濵本 周造、岩月 正一郎、惠谷 俊紀、田口 和己、内木 拓、河合 憲康、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] 没型腎腫瘍に対するRAPN におけるResectionProcess Map の有用性 (2020)
  • Author(s): 岡田 淳志、田口 和己、惠谷 俊紀、岩月 正一郎、濵本 周造、内木 拓、安藤 亮介、河合 憲康、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] ハイブリッド腎盂形成術：ロボット支援腎盂形成術を安全に導入するための工夫 (2020)
  • Author(s): 黒川 覚史、水野 健太郎、野崎 哲史、西尾 英紀、戸澤 啓一、安井 孝周、林 祐太郎
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] ロボット支援下前立腺全摘除術における術後尿禁制に対する膜様部尿道温存術式の検討 (2020)
  • Author(s): 中根 明宏、海野 怜、神沢 英幸、廣瀬 泰彦、岡田 淳志、窪田 裕樹、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] アンドロゲン受容体(AR)陽性の原発不明癌の1例 (2020)
  • Author(s): 松山 奈有佳、内木 拓、松本 大輔、服部 竜也、茶谷 亮輔、惠谷 俊紀、田口 和己、窪田 泰江、河合 憲康、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 第285回日本泌尿器科学会東海地方会
• [Presentation] 精巣悪性腫瘍に対するヒストン脱メチル化酵素LSD1 阻害剤の治療効果の検討 (2020)
  • Author(s): 惠谷 俊紀、内木 拓、永井 隆、野崎 哲史、飯田 啓太郎、安藤 亮介、河合 憲康、戸澤 啓一、鈴木 孝禎、安井 孝周
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] ロボット支援腎盂形成術35 例の検討―大学病院と市中病院における経験― (2020)
  • Author(s): 黒川 覚史、水野 健太郎、西尾 英紀、加藤 大貴、戸澤 啓一、安井 孝周、林 祐太郎
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 馬蹄腎に発生した尿路結石への内視鏡治療の検討 (2020)
  • Author(s): 河瀨 健吾、濵本 周造、茶谷 亮輔、岡田 朋記、田中 勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、田口 和己、宇佐美 雅之、安藤 亮介、岡田 淳志、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 15 歳以下でみつかった小児上部尿路結石の再発率と結石形成の原因 (2020)
  • Author(s): 加藤 大貴、田口 和己、濵本 周造、田中 勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、西尾 英紀、安藤 亮介、岡田 淳志、水野 健太郎、戸澤 啓一、林 祐太郎、安井 孝周
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 当院でのECIRS 手術症例および合併症の検討 (2020)
  • Author(s): 宇佐美 雅之、金本 一洋、橋本 良博、岩瀬 豊、山田 健司、海野 奈央子、濵本 周造、岡田 淳志、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 尿路結石の発症にインスリン抵抗性がおよぼす影響 (2020)
  • Author(s): 安藤 亮介、鈴木 貞夫、西山 毅、中川 弘子、細野 晃弘、渡邉 美貴、田口 和己、濵本 周造、岡田 淳志、戸澤 啓一、山田 珠樹、郡 健二郎、安井 孝周
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 褐色脂肪細胞の熱産生タンパクUCP1 による腎結石制御メカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 杉野 輝明、田中 勇太朗、海野 怜、田口和己、濵本 周造、遠藤 純央、安藤 亮介、岡田 淳志、戸澤 啓一、最上 徹、郡 健二郎、山下 均、安井 孝周
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会