| Project/Area Number |
19K10043
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57010:Oral biological science-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
MIYOSHI Keiko 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (20304537)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萩田 浩子 徳島大学, 技術支援部蔵本技術部門, 技術専門職員 (30512123)
野間 隆文 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (40189428)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ゴーシェ病 / 口腔粘膜線維芽細胞 / GBA遺伝子発現調節機構 / Cap非依存性IRES依存性翻訳機構 / GBA / 遺伝子発現制御機構 / 遺伝子翻訳制御機構 / 遺伝子構造 / 遺伝子発現調節機構 / RNAエピジェネティクス / 翻訳制御機構 / モディファイヤー |
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| Outline of Research at the Start |
ゴーシェ病(GD)は難病指定のリソソーム蓄積病の一つで,GBA遺伝子変異による常染色体劣性の遺伝性代謝疾患であるが,遺伝子型と臨床症状の相関が必ずしもないことから,エピジェネティック制御の関与が示唆される.そこで本研究では, GBA特異的翻訳調節機構に関わるRNAのエピジェネティックモディファイヤーを探索し,未解明のGD発症機序を開拓する. さらに先行研究で樹立ずみの患者OF由来iPS細胞から,マクロファージおよび神経・ミクログリアに分化誘導した病態モデルを作成し,同定したモディファイヤーの細胞特異性と治療標的としての可能性を探る.
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| Outline of Final Research Achievements |
Using oral mucosa fibroblasts from the patient and the family members of atypical Gaucher disease, which the causative gene mutations and clinical symptoms are not always correlated, we analyzed the involvement of RNA epigenetic regulation in the GBA translation mechanism. Unfortunately, no significant differences were found in the comprehensive expression analysis of miRNA at this time. RNA modification is still under analyzing. The further analyses will be required.
Furthermore, the regulatory mechanisms of GBA gene expression were analyzed based on GBA gene structure, and we found the cell-type-specific expression pattern of GBA transcripts by the two promoters, and another translational machinery, cap-independent and IRES-dependent control, exists in addition to the known cap-dependent translational mechanism.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、当初の予定通りには進まなかったが、少なくともmiRNAの発現変動解析からは、酵素活性に関与する可能性を示唆する所見が得られなかった。一方、計画の変更により取り組んだ、遺伝子構造解析から新たなGBA翻訳制御機構を見出し、より複雑な制御機構の存在を示した。これらの成果により、これまで原因遺伝子変異と臨床症状が必ずしも相関しなかったゴーシェ病の発症機序の解明や、疾患の新規診断・治療標的の提案につながる可能性を示唆することができた。
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