Elucidation of the genetic mechanisms of post-CRT recurrence of esophageal cancer and the implementability of panel-based ctDNA evaluation.

• Project/Area Number: 19K17202
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: MOTOMURA YUSHI 九州大学, 大学病院, 助教 (00826365)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 化学放射線治療 / 抵抗性特異的癌遺伝子変異 / リキッドバイプシー / リキッドバイオプシー / 化学放射線療法 / 抵抗性群特異的変異遺伝子 / NOTCH1 / 放射線化学療法 / Liquid biopsy / ctDNA / 食道がん / 食道癌 / ctDNA評価法

Outline of Research at the Start

食道扁平上皮癌に対する化学放射線療法(CRT)は標準治療であるが、予後は不良で再発も多い。再発を予測する確立されたバイオマーカーはなく、治療の個別化や再発リスクに応じた治療戦略の検討も困難である。近年我々は、進行大腸癌の原発巣内における遺伝子変異の多様性を明らかにした。食道癌でも、単一腫瘍内の多様なサブクローンのうち特定のものが治療に耐え再発に至ると予想される。再発に関わる遺伝子変異の同定が望まれるが、通常の生検は腫瘍の部分的な評価に過ぎず、少ないサブクローンは物理的に評価困難である。この克服に向け、癌細胞から血中に漏出する循環腫瘍DNAを用いた腫瘍の包括的評価が見込まれる。

Outline of Final Research Achievements

As a preliminary study for evaluation using circulating tumor DNA in liquid biopsy for comprehensive evaluation of genetic abnormalities causing resistance to chemoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma, including treatment-reistant subclones. We identified mutated genes specific for treatment sensitivity (e.g., EP300) and resistance (e.g., NOTCH1), and reported that amplification of MYC is a founder event in recurrence after CRT for esophageal cancer (Hirata H, Motomura Y. et al. Cancer Res , 2021). In addition, focusing on the immune microenvironment, RNA-seq analysis between the sensitive and insensitive groups showed that the expression of genes related to immune checkpoints and immune exhaustion varied.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

切除不能食道癌に対して、化学放射線治療は確立された治療ではあるものの再発する症例も多く、未だに予後不良である。今回の食道癌の遺伝子解析の結果、MYC遺伝子の遺伝子増幅が治療抵抗性につながる原因として明らかになった。RNA発現解析では、免疫チェックポイント関連遺伝子の遺伝子発現レベルによって、治療の効果が分かれる可能性が示され、免疫チェックポイント阻害薬など、免疫を標的とした治療の有効性について検討する一助となり得る。

Research Products

• [Journal Article] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • Author(s): Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 113(1) Issue: 1 Pages: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Evolving Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Under Chemoradiotherapy. (2021)
  • Author(s): Hirata H,...Masuda T, Saito T, Kageyama SI, Motomura Y, Ito S, Yoshitake T, Tsurumaru D, Nishimuta Y, Yokoyama A, Hasegawa T, Chiba K, Shiraishi Y, Du J, Miura F, Morita M, Toh Y, Hirakawa M, Shioyama Y, Ito T, Akimoto T, Miyano S, Shibata T, Mori M, Suzuki Y, Ogawa S, Ishigami K, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 81(19) Issue: 19 Pages: 4926-4938
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-0653
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Radiology- and gene-based risk stratification in small renal cell carcinoma: A preliminary study. (2021)
  • Author(s): Takao S, Ushijima Y, Motomura Y, Sakamoto K, Hirakawa M, Nishie A, Mimori K, Yamashita Y, Tsutsumi T, Ishigami K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 16(9) Issue: 9 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0256471
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新規大腸癌ドライバー遺伝子eIF5-mimic protein 1（5MP1）の機能解析とそのリポジショニング薬の同定 (2021)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、小池健輔、齊藤秀幸、安東由貴、大里祐樹、中野貴文、小斉啓祐、高尾誠一郎、加藤一樹、小林雄太、高橋純一、本村有史、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 化学放射線療法に抵抗性を示す食道扁平上皮癌のゲノム進化 (2021)
  • Author(s): 平田秀成、新井田厚司、杉町圭史、増田隆明、影山俊一郎、本村有史、秋元哲夫、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 大腸癌におけるＧＥＴ４発現とその意義 (2021)
  • Author(s): 小池健輔、増田隆明、中野貴文、本村有史、高橋純一、安東由貴、戸島剛男、米村祐輔、中川尚志、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌の有望な治療標的となりうる (2021)
  • Author(s): 高橋純一、増田隆明、北川彰洋、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、小池健輔、本村有史、安東由貴、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、吉住朋晴、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 乳癌におけるSETBP1発現の臨床的意義 (2021)
  • Author(s): 安東由貴、増田隆明、林直輝、望月健一、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、小池健輔、本村有史、高橋純一、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 解糖系酵素PGK1発現は食道癌における予後因子となる (2021)
  • Author(s): 斉藤秀幸、増田隆明、望月健一、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、本村有史、小池健輔、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 翻訳制御因子5MP1は膵癌の有望な治療標的となり得る (2020)
  • Author(s): 本村有史、増田 隆明、佐藤 晋彰、高尾 誠一朗、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、三森 功士
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] CAFからのSpondin2は胃癌の運動性を促進する (2020)
  • Author(s): 斉藤秀幸,増田隆明,倉光正太郎,八代正和,高尾誠一朗,小齊啓祐,小林雄太,本村有史,小池健輔,高橋純一,大津甫,武石一樹,米村祐輔,佐伯浩司,三森功士
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 大腸癌における新規候補癌遺伝子GET4の生物学的意義の解明 (2020)
  • Author(s): 小池健輔、増田 隆明、松本 佳大、小林 雄、本村 有史、高橋 純一、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、中川 尚志、三森 功士
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌診断の有望なバイオマーカーとなりうる (2020)
  • Author(s): 高橋純一、増田 隆明、北川 彰洋、小林 雄太、高尾 誠一朗、本村 有史、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、森 正樹、三森 功士
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Transdusin beta-like 2(TBL2)は肺腺癌における新規候補がん遺伝子である。 (2020)
  • Author(s): 小斉啓祐、増田 隆明、安東 由貴、高尾 誠一朗、加藤 一樹、小林 雄太、小池 健輔、高橋 純一、本村 有史、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、内田 博喜、田川 哲三、森 正樹、三森 功士
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 大腸癌の増殖を促進する新規がん遺伝子候補SLC12A9の同定 (2020)
  • Author(s): 中野貴文、増田 隆明、斉藤 秀幸、大里 祐樹、小齊 啓祐、高尾 誠一朗、加藤 一樹、小林 雄太、本村 有史、小池 健輔、高橋 純一 、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、三森 功士
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Clinical significance of eif5 mimic protein 1 in pancreatic cancer. (2019)
  • Author(s): Yushi Motomura, Takaaki Masuda, Kuniaki Sato, Atsushi Fujii, Akihiro Kitagawa, Hiroaki Wakiyama, Kensuke Koike, Junichi Takahashi, Dai Shimizu, Shitaro Kuramitsu, Miwa Noda, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Yosuke Kuroda, Hidetoshi Eguchi, Katsumi Sakamoto, Msakazu Hirakawa, Hiroshi Honda, Koshi Mimori.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん幹細胞を標的とした、食道扁平上皮癌に対するスルファサラジン併用の新規放射線治療法の開発 (2019)
  • Author(s): 本村有史、三森功士
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [Presentation] 陥凹型大腸癌における分子学的特徴 (2019)
  • Author(s): 加藤一樹、神山勇太、増田隆明、野田美和、藤井昌志、北川彰洋、倉光正太郎、本村有史、小池健輔、高橋純一、小林雄太、工藤進英、三森功士
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 膵癌におけるeIF5-mimic protein 1(5MP1)発現の臨床的意義 (2019)
  • Author(s): 本村有史、増田隆明、佐藤晋彰、藤井昌志、北川彰洋、野田美和、高尾誠一朗、脇山浩明、鶴田祐介、松本佳大、大津甫、内田博喜、三森功士
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会