| Project/Area Number |
19K17507
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 免疫チェックポイント / PD-L1 / HPD / 肝癌 / AKT / AXL / 細胞増殖 / IGF1-R / 肝細胞癌 / 肉腫様肝癌 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、癌細胞に発現するPD-L1には、免疫回避機構以外の重要な機能があることが明らかになった。また、進行肝癌の治療抵抗性には、肉腫様変化が深く関与している。実際我々は、肉腫様肝癌細胞株に特異的に強いPD-L1発現とstemness分子Nanogの発現を認めた。また網羅的遺伝子解析の結果、PD-L1の喪失によりFas/CD95発現増強とIGF-1Rの活性化が生じることが示唆された。したがって本研究では、肉腫様肝癌細胞におけるPD-L1発現と協調するNanogの発現、逆相関するFasや活性化IGF-1Rとの相関を細胞周期学的に明らかにし、PD-L1低発現癌細胞をも標的とした治療概念を確立する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we found that the addition of anti-PD-L1 antibody (Atz, Dur) to PD-L1-high expressing HCC cells enhanced cell proliferation. Furthermore, the expression of PD-L1 on the cell membrane was found to lead to the enhancement of cell proliferative capacity by the addition of anti-PD-L1 antibody. Intracellular AXL was significantly enhanced. Immunoprecipitation assay proved that this was due to enhanced AXL-PD-L1 binding in the presence of anti-PD-L1 antibody.
The anti-PD-L1 antibody stabilized PD-L1 on the cell surface of HCC cells, and the binding of PD-L1 to AXL led to increased cell proliferation via enhancement of Akt and ERK, which is involved in HPD.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害剤は様々な癌腫で治療効果を認めているが、治療後に腫瘍が急速に増大する症例（HPD）が散見されます。HPDのメカニズムとして、いくつか提唱されていますが、その詳細なメカニズムは判明していない。本研究で我々は、HPDの原因としては、腫瘍細胞の膜上に発現しているPD-L1とAXLの直接結合していることが判明した。AXLが下流のシグナルであるErk、AKTを活性化することで細胞増殖を来すことを証明した。
すなわち、HPDのメカニズムとして、PD-L1とAXLが直接結合することで、AXLの下流の増殖シグナルであるErK、AKTを活性化し腫瘍増大（HPD）を来しうること。
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