PET-CTを用いたビスホスホネートの薬物動態解析と新規輸送システムの開発

• Project/Area Number: 19K17965
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 西庄 俊彦 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (40444723)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2019: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: ビスホスホネート / PET-CT / 薬物動態 / 薬物輸送システム

Outline of Research at the Start

ビスホスホネート（以下、BP）は破骨細胞に働き骨吸収を抑制するが、抗腫瘍効果の報告も散見される。我々は骨巨細胞腫症例に対してBPを局所投与すると極めて高い抗腫瘍効果を示すことを報告したが、効果が安定せず、標準治療として確立出来ていない。BPの薬物動態は不明な点も多い。そこで我々は新規イメージングシステムを用いてBPの薬物動態の解明を試みることとした。まずBPを放射線同位元素でラベル化してPET-CTで検出できる技術を確立したのち、動物モデルを用いて解析を行い、抗腫瘍効果を発揮できるような局所投与BPのためのDrug Delivery System（薬物輸送システム）を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

ビスホスホネートは破骨細胞に働き、取り込まれることでアポトーシスが促進され、骨吸収を抑制する作用を示す。既に臨床では骨転移や骨粗鬆症の治療薬として広く使われているが、近年直接的な抗腫瘍効果の報告も散見される。我々は骨巨細胞腫に対する局所投与ビスホスホネートの臨床研究から、効率のよいdrug delivery systemを開発することで、ビスホスホネートの抗腫瘍効果を発揮できるような治療方法の開発を目指し、その薬物動態の解析に取り組んでいる。
動物PET-CTを用いたビスホスホネートの薬物動態を行う目的で、ビスホスホネートを放射線同位元素でラベルシリング化することを試みた。ビスホスホネートはその構造上から放射線同位元素を添加しやすいアレンドロネートを用い、核種は[11C]を用いた。まず、放射線同位体元素を使用しないコールドランでアレンドロネートのメチル化を行ったところ、ベンジル体を用いることで純度の高いメチル化アレンドロネートの合成が可能であることが示唆された。つづいてホットランを行った。研究用多目的合成装置用Cトレイを用い、ヨウ化メチル法で[11C]アレンドロネートの合成を試み、高速液体クロマトグラフィー（High Performance Liquid Chromatography）解析したところ、[11C]アレンドロネートの合成は確認出来たが、目的以外の不純物も多く、高効率なメチル化は達成されていなかった。一方、合成過程でホルムアルデヒドを用いることにより、効率的に純度の高いメチル化合成を行う事ができた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

[11C]アレンドロネート合成するにあたり、高効率なメチル化が困難であった。またホットランでの検討においては放射線同位元素の取り扱いと施設利用に調節が必要であり、時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

純度が高く、効率的な[11C]アレンドロネートの合成を試みていく予定である。また、マウスを用いて、in vivoでの確認をPET-CTにて行う予定である。マウスは通常マウスと共に、骨折マウスを用いる予定である。これらがうまくいけば、実際に[11C]アレンドロネート骨転移モデルに投与する。投与方法としては静脈投与（尾静脈）と局所投与（脛骨）の２種類を行う。骨転移モデルとしてはがん細胞を心臓注射する実験系を使用する。