Developing dual-therapy applying IGF-1 & EPA for hepatic damage and intestinal adaptation in intestinal failure

• Project/Area Number: 19K18032
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: MUTO Mitsuru 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70404522)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 腸管不全 / 短腸症候群 / ヒルシュスプルング病類縁疾患 / 炎症性腸疾患 / 静脈栄養関連肝障害 / 腸管不全関連肝障害 / 腸管順応 / 腸管リハビリテーション / 新生児 / 胆汁うっ滞 / 肝障害 / ω３系脂肪酸 / 成長ホルモン / PNALD / EPA / IGF-1

Outline of Research at the Start

① 長期絶食・完全静脈栄養（TPN）のラットモデルを用いて、IGF-1 による肝細胞への酸化ストレス軽減効果を検証する．
② ヒト新生児と類似性の高い新生仔ブタでTPN 管理下のIGF-1 肝庇護効果を検討する．
③ 大量腸管切除・完全静脈栄養モデルの新生仔ブタ（新生児腸管不全モデル）に対して、TPN 下でのIGF-1 肝庇護効果を 酸化ストレスマーカー・胆汁うっ滞程度・肝線維化程度を指標に治療効果の検討を行う．
④ 大量腸管切除・完全静脈栄養モデルの新生仔ブタに対するIGF-1 とEPA をでの肝庇護効果を評価する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we focused on growth factor and ω3 fatty acids. Basic research was conducted to find a solution on the clinical problem in the liver and intestine in patients with intestinal failure. The growth factor we initially conceived of applying was insulin-like growth factor-1 (IGF-1), however, since it was difficult to obtain, then we started our experiments using hepatic growth factor as a substitute. In a rat model, growth factor was found to reduce parenteral nutrition-associated liver damage. And it was found that ω3 fatty acids, which are rich in eicosapenta hydrochloric acid (EPA), have the potency to induce intestinal mucosal growth.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

新生児・乳児期に発生する腸管不全患児では、長期静脈栄養管理期間に惹起される難治性進行性の胆汁うっ滞性肝障害、静脈栄養関連肝障害(Parenteral nutrition-associated liver disease: PNALD)/腸管不全関連肝障害(Intestinal failure-associated liver disease: IFALD)を制御することが求められている。自己腸管における栄養吸収の促進をはかる諸治療を重ねるとともに、肝の庇護を担保する必要がある。今回の研究は、実臨床において両者を同時にすすめるための一助となるのではないか考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Discrepancy between the survival rate and neuropsychological development in postsurgical extremely low-birth-weight infants: a retrospective study over two decades at a single institution (2021)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Ibara Satoshi、Masuya Ryuta、Matuskubo Makoto、Kawano Takafumi、Saruwatari Yumiko、Machigashira Seiro、Sakamoto Koichi、Nakame Kazuhiko、Shinyama Shin、Torikai Motofumi、Hayashida Yoshihiro、Mukai Motoi、Ikee Takamasa、Shimono Ryuichi、Noguchi Hiroyuki、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 411-417
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04825-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An overview of the current management of short-bowel syndrome in pediatric patients (2021)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Yano Keisuke、Yamada Waka、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Surgery Today Volume: ー Issue: 1 Pages: 12-21
  • DOI: 10.1007/s00595-020-02207-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The administration of hepatocyte growth factor prevents total parenteral nutrition-induced hepatocellular injury in a rat model (2021)
  • Author(s): Matsukubo Makoto、Yano Keisuke、Kaji Tatsuru、Sugita Koshiro、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04823-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The protective effects of hepatocyte growth factor on the intestinal mucosal atrophy induced by total parenteral nutrition in a rat model (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Kaji Tatsuru、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 12 Pages: 1743-1753
  • DOI: 10.1007/s00383-021-05002-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] What is the optimal lipid emulsion for preventing intestinal failure-associated liver disease following parenteral feeding in a rat model of short-bowel syndrome? (2021)
  • Author(s): Machigashira Seiro、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 2 Pages: 247-256
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04802-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 腸管順応促進ホルモン−ペプチド成長因子を用いた 短腸症候群の治療について (2020)
  • Author(s): 武藤 充, 加治 建, 矢野 圭輔, 大西 峻, 山田 和歌, Lim DW, 長野 綾香, 松井 まゆ, 松久保 眞, Turner JM, Wales PW, 家入 里志
  • Journal Title: The Japanese Journal of SURGICAL METABOLISM and NUTRITION Volume: 54 Issue: 6 Pages: 229-233
  • DOI: 10.11638/jssmn.54.6_229
  • NAID: 130007968838
  • ISSN: 0389-5564, 2187-5154
  • Open Access
• [Journal Article] Novel effect of glucagon-like peptide-2 for hepatocellular injury in a parenterally fed rat model of short bowel syndrome. (2019)
  • Author(s): Yano K, Kaji T, Onishi S, Machigashira S, Nagai T, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Muto M, Nakame K, Mukai M, Ieiri S.
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 35 Issue: 12 Pages: 1345-1351
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04560-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plasma citrulline is not a biomarker for intestinal adaptation in short bowel syndrome, studied in piglets: a model for human neonates. (2019)
  • Author(s): Marihan Lansing,Justine M Turner,Pamela Wizzard,Celeste M Lavallee,David W Lim,Mitsuru Muto,Patrick N Nation,Paul B Pencharz,Ron O Ball,Paul W Wales
  • Journal Title: Pediatric surgery international Volume: 35 Issue: 6 Pages: 657-663
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04475-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The evolution of the serial transverse enteroplasty for pediatric short bowel syndrome at a single institution. (2019)
  • Author(s): Kevin Fitzgerald,Mitsuru Muto,Christina Belza,Nicole De Silva,Yaron Avitzur,Paul W Wales
  • Journal Title: Journal of pediatric surgery Volume: 54 Issue: 5 Pages: 993-998
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2019.01.051
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腸管不全症における生命予後改善に向けての治療戦略 (2021)
  • Author(s): 加治 建、松井 まゆ、長野 綾香、村上 雅一、杉田 光士郎、矢野 圭輔、大西 峻、春松 敏夫、山田 耕嗣、山田 和歌、松久保 眞、武藤 充、家入 里志
  • Organizer: 第 58 回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 小児移植の問題点と今後の展開 自験肝小腸移植症例の抱える問題点の検証 非移植施設の立場から (2021)
  • Author(s): 武藤 充, 大西 峻, 森田 康子, 松井 まゆ, 村上 雅一, 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第 58 回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 開腹歴のないイレウスへの対応について－特に最近の絞扼性イレウス症例から (2021)
  • Author(s): 武藤 充、矢野 圭輔、山田 耕嗣、加治 建、家入 里志
  • Organizer: 第34回日本小児救急医学会
• [Presentation] CoolSeal クイックシーリングシステムを用いた内視鏡手術の経験 (2021)
  • Author(s): 武藤 充、村上雅一、大西 峻、祁答院千寛、山田耕嗣、加治 建、家入里志
  • Organizer: 第40回日本小児内視鏡外科・手術手技研究会
• [Presentation] 在宅医療でのtipsー自宅での日常生活環境をいかに把握するか (2021)
  • Author(s): 武藤 充、町頭成郎、林田良啓、 俊 彩、川畑真歩、佐多綾乃、川上知子、原口透、太田和彦 杉田光士郎、山田耕嗣、山田和歌、加治 建、家入里志
  • Organizer: 第50回日本小児外科代謝研究会
• [Presentation] ヒルシュスプルング病類縁疾患に対する漢方治療についてーガイドライン総括およびこれまでの本邦報告まとめー (2021)
  • Author(s): 武藤 充、松藤 凡、中島 淳、金森 豊、桐野浩輔、吉丸耕一朗、田口智章
  • Organizer: 第25回日本小児外科漢方研究会
• [Presentation] 短腸症候群の予後を拓くために必要なこととは―基礎・臨床研究から (2020)
  • Author(s): 武藤 充, 永井 太一朗, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 町頭 成郎, 中目 和彦, 向井 基, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 【基調発表２】腸管不全児への多職種チーム支援―腸管リハビリテーションについて (2019)
  • Author(s): 武藤 充
  • Organizer: 第46回日本小児栄養消化器肝臓学会
  • Invited
• [Presentation] 腸管不全乳児から学んだ多職種介入栄養管理の重要性について (2019)
  • Author(s): 武藤 充、野口啓幸、松久保眞、杉田光士郎、馬場徳朗、大橋宏史、鈴木恵美子、久保美佐子、村田明俊、濱田憲子、指宿卓也、瀬戸口誠、真方美紀、加治佐めぐみ、Paul Wales、茨聡
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] The Bowel Function of Pediatric Colorectal Disease - Long-term Outcomes After Definitive Surgery at Single Institution (2019)
  • Author(s): Onishi S, Harumatsu T, Nagai T, Yano K, Yamada K, Yamada W, Matsukubo M, Muto M, Kaji T, Ieiri S.
  • Organizer: 14th ASEAN SOCIETY OF PEDIATRIC SURGERY CONGRESS
  • Int'l Joint Research