Cancer heat immunotherapy using magnetic nanoparticles
| Project/Area Number |
19K22086
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 27:Chemical engineering and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
井藤 彰 名古屋大学, 工学研究科, 教授 (60345915)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 温熱療法 / 免疫チェックポイント阻害 / メラノーマ / 磁性ナノ粒子 / がん治療 / 免疫チェックポイント阻害薬 |
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| Outline of Research at the Start |
ガン治療において免疫チェックポイント阻害薬と総称される新薬が登場して注目されている。京都大学の本庶教授らは、T細胞の PD-1がガン細胞のPD-L1と結合することでT細胞の細胞障害性を阻害することを見いだした。この免疫チェックポイントを阻害する薬により、T細胞はガン細胞を攻撃することができる。一方、我々は磁性ナノ粒子を交番磁場で発熱させることでガンを加温する温熱療法の開発を行ってきた。磁性ナノ粒子を用いて温熱療法を施すと、抗腫瘍免疫が誘導されることを見いだした。本研究では、磁性ナノテクノロジーで免疫チェックポイント阻害薬の効果を強力に増幅する新規Heat Immunotherapyを創出する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬によりT細胞はブレーキが外れることでガン細胞を攻撃することができる。しかし、夢のガン治療薬ともよばれる免疫チェックポイント阻害薬には、1）体内には免疫系に認識されるガン細胞の抗原 （腫瘍抗原）量が乏しいこと、2）細胞傷害性T細胞が破壊できるガン細胞の数は限られており腫瘍塊を治療することは難しい、といった問題点がある。我々は、磁性ナノ粒子が交流磁場で発熱する性質を利用して、熱でガンを破壊する温熱療法の開発を行ってきた。興味深いことに、磁性ナノ粒子を用いて温熱療法を施すと、HSP70タンパク質を介した抗腫瘍免疫が誘導されることを見いだした。本研究では、磁性ナノテクノロジーで免疫チェックポイント阻害薬の効果を強力に増幅する新規Heat Immunotherapyを創出する。
2020年度は前臨床研究としての動物実験を行った。B16メラノーマ担癌マウスに対して、機能性磁性ナノ粒子を投与して交流磁場を照射することで腫瘍特異的な温熱療法を行い、その1日後に抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体を投与することで免疫療法を組み合わせた。これを三回行い、腫瘍サイズを経時的に測定したところ、コントロールである無治療群や温熱療法群および免疫療法群の腫瘍サイズと比較して有意に腫瘍増大が抑えられることが分かった。さらに、温熱療法後のマウスの血中サイトカインをフローサイトメトリーで解析したところ、炎症系のサイトカインの発現レベルが上昇していることが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度初頭はロックダウン等で動物実験が遅れていたが、コロナ禍にありつつも年間を通して本研究のメインである前臨床研究としての動物実験を行うことができ、研究仮説の通り、磁性ナノ粒子による温熱療法と免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法の併用効果があることが明らかになったことから、順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、研究計画書の通り、皮膚癌（メラノーマ）および大腸癌の担癌マウスを治療実験に使用し、以下の項目を検討する。
1) 機能性磁性ナノ粒子の腫瘍への集積:がん細胞に静電的相互作用により結合する機能性磁性ナノ粒子であるマグネタイトカチオニックリポソーム（Magnetite Cationic Liposome)を作製し、in vivoにおける腫瘍への磁性ナノ粒子の取り込み量を調べることで、投与量を最適化する。
2）交流磁場照射による腫瘍の加温：1)の腫瘍内への磁性ナノ粒子の取り込み量に対して、交流磁場を照射することによる温度上昇を測定する。また、交流磁場照射時間（30分、60分）および温度（41℃、43℃、45℃）を変えて治療効果を検討することにより、磁性ナノ粒子を用いた温熱療法のプロトコールを最適化する。
3）免疫チェックポイント阻害薬の投与量・投与タイミング・薬剤の組み合わせ：免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体を使用して、モデルのがん細胞のin vitroにおけるリガンド-レセプターの結合阻害実験を行うほか、in vivoでの担癌マウスにおける免疫チェックポイント阻害薬の投与量、投与タイミングおよび二種類の薬剤の組み合わせによる検討を行い、腫瘍サイズ等の治療効果を指標にして、免疫療法の最適化を行う。
4) 高い治療効果が得られたら、そのメカニズムについて検討を行うことで、最終目標であるHeat Immunotherapyの開発を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
