プロスタグランジン受容体の多量体化の意義と創薬への応用
| Project/Area Number |
19K22503
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
杉本 幸彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | プロスタグランジン / プロスタノイド / 多量体化 / GPCR / 構造活性相関 / シグナル伝達 / 逆作動薬 / ω3脂肪酸 / 多量体 / 脂質メディエーター / 酸化脂肪酸 |
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| Outline of Research at the Start |
プロスタグランジン(PG)受容体に関するこれまでの知見に基づき、以下の仮説を立てた。EP3受容体は、アゴニスト結合に依存して他のPG受容体（FP受容体やEP3受容体自身）と多量体を形成することで、他方の受容体を長期にトランス活性化し、発熱や疼痛、分娩などの生理機能を発揮する。本研究の目的は、本仮説を検証することで、PG受容体多量体化の生理的意義を解明するとともに受容体の多量体化を標的とした創薬シーズを発掘することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロスタグランジン(PG)は、８種類の細胞膜受容体GPCRを介して発熱・疼痛など多彩な生理作用を発揮する脂質メディエーターである。研究協力者・小林は、PG受容体がホモ二量体を形成することを見出した。研究代表者は、異なる二種のPG受容体がヘテロ多量体を形成し、一方の受容体を活性化しただけで、他方の受容体を活性化するとともに、リガンド結合を保持することで個々の受容体による細胞内シグナル活性化を増強する可能性を示唆した。本研究は、こうした予備的知見を活かし、PG受容体の多量体形成の分子機構と意義を解明するとともに、受容体多量体化を標的とした遮断薬を探索同定し、新視点からの医薬品開発を目指すことを目的とする。今年度は、以下の成果を得た。
1) ヒトEP4受容体の立体構造を認識しPGE2結合を阻害するモノクローナル抗体を「結晶化リガンド」として用いることで、EP4受容体-EP4遮断薬-抗体複合体を結晶化し、立体構造を解明した。その結果、EP4受容体は、結合ポケットの細胞外側に蓋をされ、細胞膜側に開口した小孔からPGがアクセスすること、EP4拮抗剤のカルボン酸がリガンドアクセス孔のArg残基に直接結合することを見出した。2) PG受容体発現細胞のcAMP産生、β-arrestin活性化、受容体多量体形成に関するハイスループット解析系を確立し、ω3脂肪酸由来PGや種々の作動薬・遮断薬・逆作動薬の活性化・遮断プロファイルを得た。3) 現在、多量体化に必要なPG受容体構造を点変異導入により検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
7月に採択後、これまでの予備的知見の検証、Luc発光やBRETを利用したアッセイ系の確立等、順調に研究を開始したが、2月以降、新型コロナ感染の影響で、研究協力者との共同研究を予定通り遂行することができず、やや遅れを生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
4月現在、緊急事態宣言の影響で、共同研究の再開の目処は立っていない。熊本大学は最低限の研究遂行可能であることから、当初計画を変更し、単独で可能な解析項目から遂行したい。
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Report
(1 results)
Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Volatile anesthetics isoflurane and sevoflurane directly target and attenuate Toll-like receptor 4 system.2020
Author(s)
Ishihara E, Nagaoka Y, Okuno T, Kofuji S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Kamimura K, Terai S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Fujita Y, Suzuki A, Nishina H.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 25(3)
Pages: 14528-14541
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Competition for Mitogens Regulates Spermatogenic Stem Cell Homeostasis in an Open Niche2019
Author(s)
Kitadate Y., Jorg DJ., Tokue M,. Maruyama A., Ishikawa R., Tsuchiya S., Segi-Nishida E., Nakagawa T., Uchida A., Kimura-Yoshida C., Mizuno S., Sugiyama F., Azami T., Ema M., Noda C., Kobayashi S., Matsuo I., Kanai Y., Nagasawa T., Sugimoto Y., Takahashi S., Simons BD., Yoshida S.
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Journal Title
Cell Stem Cell.
Volume: 24
Pages: 1-2
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cutaneous p38 mitogen-activated protein kinase activation triggers psoriatic dermatitis.2019
Author(s)
Sakurai K, Dainichi T, Garcet S, Tsuchiya S, Yamamoto Y, Kitoh A, Honda T, Nomura T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Matsumoto R, Nakano Y, Otsuka M, Iwakura Y, Grinberg-Bleyer Y, Ghosh S, Sugimoto Y, Guttman-Yassky E, Krueger JG, Kabashima K.
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Journal Title
J. Allergy Clin. Immunol.
Volume: 144(4)
Pages: 1036-1049
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Gut microbiota confers host resistance to obesity by metabolizing dietary polyunsaturated fatty acids2019
Author(s)
Miyamoto J, Igarashi M, Watanabe K, Karaki SI, Mukouyama H, Kishino S, Li X, Ichimura A, Irie J, Sugimoto Y, Mizutani T, Sugawara T, Miki T, Ogawa J, Drucker DJ, Arita M, Itoh H, Kimura I
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 10
Pages: 1-15
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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