トリプレットリピート病のリピート短縮による根源的治療法の開発
| Project/Area Number |
19K22597
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Yamaguchi University (2023)
Osaka University (2019-2022) |
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Principal Investigator |
中森 雅之 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60630233)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | ハンチントン病 / トリプレットリピート / 脊髄小脳失調症 / DRPLA / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / 核酸標的低分子 / 筋強直性ジストロフィー |
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| Outline of Research at the Start |
遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病や、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、リピート長が長いほど重症となる傾向がある。またリピートは年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。異常伸長したリピートを短縮することが可能となれば、症状の改善や発症予防が期待できる。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的なアプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病（HD）や脊髄小脳失調症、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こしており、負荷の原因となるリピート長が長いほど、重症となる傾向がある。またもう一つの特徴として、これら疾患の多くではリピート長が一定ではなく、年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指している。
今年度は、CAGリピートが形成するslipped DNAに結合する分子について、誘導体展開をおこない、より異常伸長リピート短縮作用が高い化合物を探索した。リピートヘアピン構造への結合性がin vitro検証系において確認された誘導体について、トリプレットリピート病疾患モデル細胞HT1080-850Rに４週間の投与を行い、small pool PCRおよびサザンブロット法にて異常伸長リピート短縮作用を検証した。また、今後の臨床応用を目指し、有望な誘導体について膜透過性の評価や、ヒト細胞モデルシステムを使用して血液脳関門透過性を評価した。
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Report
(5 results)
Research Products
(73 results)
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[Journal Article] Phase II/III Study of Aceneuramic Acid Administration for GNE Myopathy in Japan2023
Author(s)
Suzuki Naoki、Mori-Yoshimura Madoka、Katsuno Masahisa、Takahashi Masanori P.、Yamashita Satoshi、Oya Yasushi、Hashizume Atsushi、Yamada Shinichiro、Nakamori Masayuki、Izumi Rumiko、Kato Masaaki、Warita Hitoshi、Tateyama Maki、Kuroda Hiroshi、Asada Ryuta、Yamaguchi Takuhiro、Nishino Ichizo、Aoki Masashi
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Journal Title
Journal of Neuromuscular Diseases
Volume: -
Issue: 4
Pages: 1-12
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Straightjacket/α2δ3 deregulation is associated with cardiac conduction defects in myotonic dystrophy type 1.2019
Author(s)
Plantie E, Nakamori M, Renaud Y, Huguet A, Choquet C, Dondi C, Miquerol L, Takahashi M, Gourdon G, Junion G, Jagla T, Zmojdzian M, Jagla K
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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