トリプレットリピート病のリピート短縮による根源的治療法の開発
| Project/Area Number |
19K22597
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中森 雅之 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授 (60630233)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | ハンチントン病 / トリプレットリピート / 脊髄小脳失調症 / DRPLA / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / 核酸標的低分子 / 筋強直性ジストロフィー |
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| Outline of Research at the Start |
遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病や、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、リピート長が長いほど重症となる傾向がある。またリピートは年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。異常伸長したリピートを短縮することが可能となれば、症状の改善や発症予防が期待できる。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的なアプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病（HD）や脊髄小脳失調症、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こしており、負荷の原因となるリピート長が長いほど、重症となる傾向がある。またもう一つの特徴として、これら疾患の多くではリピート長が一定ではなく、年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指している。
これまでに、トリプレットリピート病モデルマウスにおいて、CAG slip-out特異的核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン（NA）の脳室内持続的による伸長リピート短縮を実証したほか、リピート長依存的にマウス脳組織で発現が変動した遺伝子群も同定している。今年度は、申請者が確立したトリプレットリピート病モデル細胞において、siRNAを用いてこれら遺伝子を個別に長期間knock downした上で、リピート長変動を検証した。遺伝子発現抑制後のリピート長変化をみることで、リピート長依存的に発現変動がみられた遺伝子の中から、リピート結合分子によるリピート短縮に関与するものを同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症の蔓延に伴う出勤制限などで研究にやや遅れはみられるが、これまでのモデルマウスへの治療研究より見出されたリピート長依存的発現変動遺伝子のなかから、リピート長短縮に関与するものも同定できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
CAGリピート結合分子の誘導体展開およびライブラリスクリーニングを行い、よりリピート結合性が高くリピート短縮作用の強い化合物を開発する。開発した誘導体について、標的核酸への結合性やリピート短縮作用をin vitroシステム、細胞モデルで検証する。
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Report
(4 results)
Research Products
(58 results)
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[Journal Article] Straightjacket/α2δ3 deregulation is associated with cardiac conduction defects in myotonic dystrophy type 1.2019
Author(s)
Plantie E, Nakamori M, Renaud Y, Huguet A, Choquet C, Dondi C, Miquerol L, Takahashi M, Gourdon G, Junion G, Jagla T, Zmojdzian M, Jagla K
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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