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リンパ管は腸管粘膜構造維持に機能する

Research Project

Project/Area Number 19K22665
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

久米 努  熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 客員教授 (60786474)

Project Period (FY) 2019-06-28 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywordsリンパ管 / VEGF-C / 小腸虚血再灌流障害モデル / 虚血性腸疾患 / リンパ管新生 / Fox転写因子 / ゲノムワイド解析 / 遺伝子改変モデルマウス
Outline of Research at the Start

小腸は胃に繋がる消化器官で、水分と栄養素のほとんどは、小腸によって吸収される。小腸の内面に輪状に走るヒダがあり、その粘膜の表面にある腸絨毛が消化と吸収を司る。その絨毛の中心部にある一本の細いリンパ管(中心乳び管)は、小腸上皮細胞で構成された中性脂肪、コレステロール、リン脂質からなるカイロミクロン(リポ蛋白質)を吸収して血流に戻す役割を持つことも知られているが、その吸収作用以外の、小腸粘膜構造維持に関するリンパ管の機能については全く不明である。そこで本研究では、小腸リンパ管の基本原理の統合的解明を基に、その小腸恒常性維持が破綻した虚血性腸疾患の新しい治療法の開発に繋げることを計画した。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では小腸リンパ管の基本原理の統合的解明を基に、その小腸恒常性維持が破綻した虚血性腸疾患の新しい治療法の開発に繋げることを念頭においている。先ずリンパ管形成異常を有する二つの変異マウス系統(Foxc2-/-及び VEGF-R3-/-) を基に小腸虚血再灌流障害モデルに応用した場合、小腸粘膜透過性とリンパ管形成の異常を呈する予備的結果を得ており、その応用含め、リンパ管内皮細胞での増殖シグナルmediator (Rasa4、Rasal3) に着目した。現在、申請者が客員として所属する熊大 CARD での遺伝子編集技術を用いて Rasa4-flx と Rasal3-flx マウスの樹立に成功し、米国 (Northwestern大学)に凍結精子を運搬し、個体化後、リンパ管内皮特異的な Cre マウスと交配している段階である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

遺伝子改変マウスの樹立及び掛け合わせは時間を要するところである。さらに、COVID-19 の影響をうけ、マウスの運搬や多国間での共同研究が困難になっている。計画代換えとして、近交系のC57/BL6j マウスを小腸虚血再灌流障害モデルに用い、リンパ管誘導因子(VEGF-C/D) を静脈投与してリンパ管形成を促進させ、小腸粘膜の損傷に対する保護効果について検討することを先行的に行うよう考慮し、進行させている。

Strategy for Future Research Activity

腸絨毛の中心部にある一本の細いリンパ管(中心乳び管)は、小腸上皮細胞で構成された中性脂肪、コレステロール、リン脂質からなるカイロミクロン(リポ蛋白質)を吸収して血流に戻す役割を持つことも知られているが、その吸収作用以外の、小腸粘膜構造維持に関するリンパ管の機能については全く不明である。そこで、小腸リンパ管の基本原理の統合的解明をモデルマウス及びゲノムワイドな転写制御の解析を基に進めていく計画を維持していく。世界的にSARS-Cov2 のパンデミックが生じ、熊大 CARD、シカゴNorthwestern 大学共にマウス解析が大幅に制限されている。NorthWestern 大ではマウス維持は順調に行っているので、表現型解析するための掛け合わせを進めるのと同時に、申請者が見出したリンパ管バルブ形成の重要転写因子Foxc1/c2 でのこの中心乳び管構造形成における役割を解明することに着手する計画である。

Report

(2 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report

Research Products

(11 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Cell lineage‐ and expression‐based inference of the roles of forkhead box transcription factor Foxc2 in craniofacial development2021

    • Author(s)
      Takenoshita Manami、Takechi Masaki、Vu Hoang Tri、Furutera Toshiko、Akagawa Chisaki、Namangkalakul Worachat、Aoto Kazushi、Kume Tsutomu、Miyashin Michiyo、Iwamoto Tsutomu、Iseki Sachiko
    • Journal Title

      Developmental Dynamics

      Volume: - Pages: 1-1

    • DOI

      10.1002/dvdy.324

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Molecular Mechanisms Controlling Lymphatic Endothelial Junction Integrity2021

    • Author(s)
      Norden Pieter R.、Kume Tsutomu
    • Journal Title

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      Volume: 8 Pages: 627647-627647

    • DOI

      10.3389/fcell.2020.627647

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Conditional inactivation of Foxc1 and Foxc2 in neural crest cells leads to cardiac abnormalities2020

    • Author(s)
      Sanchez Joshua、Miyake Risa、Cheng Andrew、Liu Ting、Iseki Sachiko、Kume Tsutomu
    • Journal Title

      genesis

      Volume: 58 Pages: 7-7

    • DOI

      10.1002/dvg.23364

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Shear stimulation of FOXC1 and FOXC2 differentially regulates cytoskeletal activity during lymphatic valve maturation2020

    • Author(s)
      Norden Pieter R、Sabine Am?lie、Wang Ying、Demir Cansaran Saygili、Liu Ting、Petrova Tatiana V、Kume Tsutomu
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 9 Pages: 9-9

    • DOI

      10.7554/elife.53814

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] In Vivo Imaging of Schlemm's Canal and Limbal Vascular Network in Mouse Using Visible-Light OCT2020

    • Author(s)
      Zhang Xian、Beckmann Lisa、Miller David A.、Shao Guangbin、Cai Zhen、Sun Cheng、Sheibani Nader、Liu Xiaorong、Schuman Joel、Johnson Mark、Kume Tsutomu、Zhang Hao F.
    • Journal Title

      Investigative Opthalmology & Visual Science

      Volume: 61 Pages: 23-23

    • DOI

      10.1167/iovs.61.2.23

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Role of Lymphatic Vascular Function in Metabolic Disorders2020

    • Author(s)
      Norden Pieter R.、Kume Tsutomu
    • Journal Title

      Frontiers in Physiology

      Volume: 11 Pages: 404-404

    • DOI

      10.3389/fphys.2020.00404

    • Related Report
      2020 Research-status Report 2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Organ/Tissue-Specific Vascular Endothelial Cell Heterogeneity in Health and Disease2019

    • Author(s)
      Minami Takashi、Muramatsu Masashi、Kume Tsutomu
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 42 Issue: 10 Pages: 1609-1619

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00531

    • NAID

      130007722463

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Foxc Transcription Factors in Organ-Specific Lymphatic Function2020

    • Author(s)
      Tsutomu Kume
    • Organizer
      Gordon Research Conference on Lymphatics
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Neural-crest derived Foxc2 expression is required for proper morphogenesis of the Schlemm’s Canal2020

    • Author(s)
      Pieter R. Norden, Lisa J. Beckmann, Zhen Cai, Xian Zhang, Hao F. Zhang, and Tsutomu Kume
    • Organizer
      Gordon Research Conference on Lymphatics
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Foxc1 and Foxc2 are required in blood and lymphatic vasculatures for small intestinal mucosal repair after ischemia/reperfusion injury2020

    • Author(s)
      Can Tan, Ting Liu, and Tsutomu Kume
    • Organizer
      Gordon Research Conference on Lymphatics
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Foxc1/Foxc2 regulation of RHO/ROCK activation in postnatal lymphatic valve maturation2019

    • Author(s)
      Pieter R. Norden, Amélie Sabine, Ying Wang, Ting Liu, Tatiana V. Petrova, and Tsutomu Kume
    • Organizer
      Lymphatic Forum 2019
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-07-04   Modified: 2021-12-27  

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