免荷によるがん進展、再発・転移加速化の分子メカニズムの解明とその治療への挑戦

• Project/Area Number: 19K22719
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 日浅 雅博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 講師 (90511337)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2019: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: メカニカルストレス / 破骨細胞 / がん / 廃用性萎縮 / 免荷 / 骨

Outline of Research at the Start

乳がん、肺がんや多発性骨髄腫は、高頻度で骨転移と骨破壊病変がみられる難治性疾患である。これらのがんの骨破壊病変は骨痛や神経障害、骨折を生じ寝たきりを引き起こすが、寝たきりによる不動は廃用性筋萎縮や骨萎縮、易感染性の原因となり、がんの進展と生存率低下に関与する。故に、寝たきりを如何に防ぐか、寝たきりとなったとしてもがんの進展に直結しないための治療法や機能回復法が望まれる。本研究は、不動（寝たきり）による免荷が骨転移がんの進展・再発を加速化するメカニズムを、免荷による骨髄微小環境の変化と薬剤耐性休眠期がん細胞との関連を中心に解明し、治療法を確立することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

乳がん、肺がんや多発性骨髄腫は、高頻度で骨転移と骨破壊病変がみられる難治性疾患である。これらのがんの骨破壊病変は骨痛や神経障害、骨折を生じ寝たきりを引き起こすが、寝たきりによる不動は廃用性筋萎縮や骨萎縮、易感染性の原因となり、がんの進展と生存率低下に関与する。故に、寝たきりを如何に防ぐか、寝たきりとなったとしてもがんの進展に直結しないための治療法や機能回復法が望まれる。本研究は、不動（寝たきり）による免荷が骨転移がんの進展・再発を加速化するメカニズムを、免荷による骨髄微小環境の変化と薬剤耐性休眠期がん細胞との関連を中心に解明し、治療法を確立することを目的とした。
本年度は、坐骨神経切除下肢麻痺モデルとギプス下肢固定による免荷モデルで、5TGM1マウス骨髄腫細胞を脛骨骨髄内に移植したマウスでの骨髄微小環境の変化を骨形態計測と免疫組織染色で検討した。坐骨神経切除下肢麻痺モデルとギプス下肢固定を行うと、骨では骨形成に明らかな変化は見られなかったが、破骨細胞数の増加と骨吸収の亢進によって骨量は減少した。骨髄微小環境の制御に中心的な役割を担う骨細胞のRANKL発現の増加がみられたため、骨細胞がメカニカルストレスの低下を感知し破骨細胞分化を亢進することによって、腫瘍進展を促進しているのではないかを考えられた。また、免荷によって他の臓器や骨への腫瘍転移が観察されたことから、GFP-5TGM1マウス骨髄腫細胞とRFP-5TGM1マウス骨髄腫細胞を作成し、それぞれを坐骨神経切除による下肢麻痺側と偽手術側に移植し観察した。すると循環血液を流れる骨髄腫細胞は主に下肢麻痺側由来のものであることがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題では、これまでに坐骨神経切除下肢麻痺モデルとギプス下肢固定モデルを作成し骨と筋肉の萎縮とがん進展の関連について評価方法を確立した。結果、免荷によるがん進展加速化を確たる現象として証明した。また、循環血液を流れる骨髄腫細胞は主に下肢麻痺側由来のものであることが判明し、免荷によって循環血液への腫瘍細胞の遊離が関与することが示唆された。現在、がん進展の加速化が免荷によって引き起こされるメカニズムに、がん細胞のdormancyが骨細胞による破骨細胞分化促進によって再活性化しているのではないかとの仮説を立て、検証を行っている。そのため、当初の予定通り実験計画を実施しており、おおむね順調に研究計画は進展していると思われる。

Strategy for Future Research Activity

下肢麻痺モデルで、骨髄腫細胞の全身への転移の促進と骨細胞のRANKL発現の亢進と破骨細胞数の増加を認めたことから、骨髄腫細胞が破骨細胞との相互作用で形質転換し転移能を獲得した可能性が考えられる。そこで、まずは骨吸収阻害薬であるビスホスホネートや抗RANKL抗体を投与し、5TGM1マウス骨髄腫細胞脛骨骨髄内に移植した免荷モデルマウスでの転移の促進が抑制されるか明らかにする。また、骨細胞の関与が考えられるため、骨細胞に特異的にRANKLを欠失させたマウスを用い検討を予定している。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Indiana University School of Medicine(米国)
• [Journal Article] The HMGB1/RAGE axis induces bone pain associated with colonization of 4T1 mouse breast cancer in bone (2021)
  • Author(s): Okui Tatsuo、Hiasa Masahiro、Ryumon Shoji、Ono Kisho、Kunisada Yuki、Ibaragi Soichiro、Sasaki Akira、Roodman G. David、White Fletcher A.、Yoneda Toshiyuki
  • Journal Title: Journal of Bone Oncology Volume: 26 Pages: 100330-100330
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2020.100330
  • NAID: 120007032763
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. (2021)
  • Author(s): Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
  • Journal Title: Haematologica Volume: 106 Pages: 1172-1177
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.244418
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Roles of ROS Generation in RANKL-Induced Osteoclastogenesis: Suppressive Effects of Febuxostat. (2020)
  • Author(s): 1. Ashtar M, Tenshin H, Teramachi J, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Y, Harada T, Oura M, Sogabe K, Nakamura S, Fujii S, Sumitani R, Miki H, Udaka K, Takahashi M, Kagawa K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: Cancers Volume: 12 Pages: 929-929
  • DOI: 10.3390/cancers12040929
  • NAID: 120006894611
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TAK1 is a pivotal therapeutic target for tumor progression and bone destruction in myeloma. (2020)
  • Author(s): 2. Teramachi J, Tenshin H, Hiasa M, Oda A, Bat-Erdene A, Harada T, Nakamura S, Ashtar M, Shimizu S, Iwasa M, Sogabe K, Oura M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: Haematologica Volume: haematol.2019
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234476
  • NAID: 120007180361
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Immobilization accelerates bone loss and myeloma tumor expansion. (2020)
  • Author(s): Tanimoto K, Hiasa M, Tenshin H, Abe M, Tanaka E.
  • Organizer: 9th IOC
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of the effects of age on root resorption caused by orthodontic treatment. (2020)
  • Author(s): Takahashi F, Hiasa M, Horiuchi S, Honda E, Tanaka E.
  • Organizer: 9th IOC
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 徳島大学病院矯正歯科における口唇裂口蓋裂患者の診療動向調査． (2020)
  • Author(s): 中上絵美子、天真寛文、森 浩喜、渡邉佳一郎、日浅雅博、堀内信也、岩本 勉、橋本一郎、田中栄二
  • Organizer: 第44回日本口蓋裂学会総会・学術集会
• [Presentation] ソトス症候群に貴院する交叉咬合を伴う骨格性下顎前突 (2020)
  • Author(s): 吉永薫、塩屋園玲子、伊藤彩実、松木佑太、谷本幸多朗、渡邉佳一郎、日浅雅博、田中栄二
  • Organizer: 第63回中・四国矯正歯科学会大会
• [Presentation] 抗腫瘍薬が誘導するROSは破骨細胞分化を促進する：Xanthine oxidase阻害剤febuxostatの治療効果 (2020)
  • Author(s): 天真寛文、Mohannad Ashtar、寺町順平、日浅雅博、谷本幸多朗、清水宗、比嘉佳基、 原田武志、大浦雅博、曽我部公子、中村信元、三木浩和、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 不動は骨吸収と骨髄腫進展を促進させる (2020)
  • Author(s): 谷本幸多朗、日浅雅博、天真寛文、Mohannad Ashter、清水宗、比嘉佳基、寺町順平、原田武志、中村信元、三木浩和、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 骨髄腫細胞のPP2A阻害因子CIP2A発現誘導を介するTAK1活性化増強機構 (2020)
  • Author(s): 清水宗、寺町順平、原田武志、小田明日香、天真寛文、日浅雅博、谷本幸多朗、比嘉佳基、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] TAK1 upregulates the PP2A inhibitor CIP2A to potentiate survival signaling pathways in myeloma cells. (2020)
  • Author(s): 清水宗、寺町順平、原田武志、天真寛文、小田明日香、日浅雅博、遠藤逸朗、松本俊夫、田中栄二、安倍正博
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 口唇口蓋裂治療における医科歯科連携を考える (2020)
  • Author(s): 日浅雅博
  • Organizer: 第44回日本口蓋裂学会総会・学術集会
• [Presentation] Critical roles of TACE-TIMP-3 system in skewed osteoclast vs. dendritic cell differentiation in MM (2020)
  • Author(s): 日浅雅博、谷本幸多朗、比嘉佳基、天真寛文、曾我部公子、大浦雅博、原田武志、中村信元、三木浩和、遠藤逸朗、松本俊夫、安倍正博
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Versatile anti-myeloma effects by elotuzumab: impact on gamma delta T cells and osteoclasts (2020)
  • Author(s): T Harada, Y Inoue, H Tenshin, A Oda, M Oura, K Sogabe, R Sumitani, S Fujii, S Nakamura, H Miki, K Kagawa, M Hiasa, J Teramachi, M Abe
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Resumption of myeloma cell sensitivity to proteasome inhibitors by PIM and Akt inhibition (2020)
  • Author(s): 曽我部公子、原田武志、中村信元、三木浩和、小田明日香、井上雄介、住谷龍平、丸橋朋子、大浦雅博、藤井志朗、賀川久美子、天眞寛文、日浅雅博、寺町順平、安倍正博
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma (2020)
  • Author(s): K Tanimoto，M Hiasa，H Tenshin， A Mohannad，Y Higa，S Shimizu，A Oda， T Harada，K Sogabe，M Oura，I Endo，T Matsumoto，M Abe
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 不動性骨吸収の亢進は骨髄内の骨髄腫進展を促進させる (2019)
  • Author(s): 谷本 幸太朗, 日浅 雅博, 天眞 寛文, 寺町 順平, ASHTAR MOHANNAD, 岩佐 昌美, 小田 明日香, 曽我部 公子, 大浦 雅博, 原田 武志, 中村 信元, 三木 浩和, 遠藤 逸朗, 田中 栄二, 松本 俊夫, 安倍 正博
  • Organizer: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] Mechanical unloading accelerates myeloma tumor expansion. (2019)
  • Author(s): Kotaro Tanimoto, Masahiro Hiasa, Hirohumi Tenshin, Junpei Teramachi, Mohannad Ashtar, Ariunzaya Baterdene, Masami Iwasa, Kimiko Sogabe, Masahiro Oura, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Kazuhiro Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • Organizer: 29th ANZBMS Annual Scientific Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immobilization promotes bone resorption and tumor expansion in myeloma (2019)
  • Author(s): Kotaro Tanimoto, Masahiro Hiasa, Hirohumi Tenshin, Junpei Teramachi, Mohannad Ashtar, Asuka Oda, Masami Iwasa, Kimiko Sogabe, Masahiro Oura, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Kazuhiro Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 不動は骨吸収と骨髄腫進展を促進させる (2019)
  • Author(s): 谷本 幸太朗, 日浅 雅博, 天眞 寛文, 寺町 順平, ASHTAR MOHANNAD, 岩佐 昌美, 小田 明日香, 曽我部 公子, 大浦 雅博, 原田 武志, 中村 信元, 三木 浩和, 遠藤 逸朗, 田中 栄二, 松本 俊夫, 安倍 正博
  • Organizer: 第44回日本骨髄腫学会学術集会
• [Book] Encyclopedia of Bone Biology (2020)
  • Author(s): Toshiyuki Yoneda, Masahiro Hiasa, TatsuoOkui
  • Total Pages: 2374
  • Publisher: Elsevier Inc.
  • ISBN: 9780128140826