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骨代謝―脱共役機構の統合的解明を起点にした新たな骨および歯周疾患治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 19K22729
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
Research InstitutionMatsumoto Dental University

Principal Investigator

小出 雅則  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (10367617)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小林 泰浩  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (20264252)
山下 照仁  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (90302893)
村上 康平  岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (60791837)
尾崎 友輝  松本歯科大学, 歯学部, 助教 (10802902)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords骨 / 骨代謝共役 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨細胞 / 骨代謝―脱共役 / 骨リモデリング / 脱共役因子
Outline of Research at the Start

骨リモデリングにおいて、破骨細胞、骨芽細胞および骨細胞の細胞間コミュニケーションが機能すると骨代謝共役が起こり、骨量が維持される。一方、この細胞間コミュニケーションの破綻は、骨量減少を引き起こす。しかし、加齢や炎症において、どのように細胞間のコミュニケーションが破綻し、骨代謝―脱共役が起こるかは不明である。本研究では、骨代謝―脱共役因子の増加の結果、骨リモデリングの破綻と骨量減少が起こることを明らかにする。老化細胞を除去した老化マウスの骨組織で発現する骨代謝ー脱共役因子とそのシグナルを同定する。骨代謝―脱共役シグナルの阻害による新たな骨および歯周疾患治療薬の開発につながる。

Outline of Annual Research Achievements

骨リモデリングにおいて、破骨細胞、骨芽細胞および骨細胞の細胞間コミュニケーションが機能すると骨代謝共役が起こり、骨量が維持される。一方、この細胞間コミュニケーションの破綻は、骨量減少を引き起こす。しかし、加齢や炎症において、どのように細胞間のコミュニケーションが破綻し、骨代謝―脱共役が起こるかは不明である。本研究では、骨代謝共役を破綻させる機構を統合的に解明し、骨代謝共役を回復しうる因子を同定する。その同定因子やRANKLリバースシグナルを利用した、骨粗鬆症と歯周疾患に対する新たな治療戦略を開発する。
A.老化細胞を除去した老化マウスの骨組織で発現する骨代謝ー脱共役因子とそのシグナルを探索するため、加齢マウスのサンプルを回収して、骨組織の遺伝子発現解析を行っている。今後、パスウェイ解析、Gene set enrichment analysis (GSE解析) を行い、老化細胞の除去ならびにJAK阻害剤の投与によって骨組織で遺伝子発現が回復するシグナル経路を同定する予定である。
B. 絹糸結紮歯周炎モデルを加齢マウスに用いて、老化細胞を除去あるいは除去しない場合の歯周組織のRNAシークエンス解析を実施している。加齢マウスの歯周組織で特異的に変動する候補遺伝子群を絞り込み、老化細胞の除去により回復する遺伝子を同定する予定である。これらの解析により、骨代謝―脱共役因子を同定して、加齢あるいは炎症に伴う骨量減少の原因を見出し、新たな骨粗鬆症および歯周疾患に対する治療法を創出する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験計画通り加齢マウスの骨組織を回収して、骨組織の遺伝子発現解析を行っている。歯周炎モデルの歯周組織も回収して、遺伝子発現解析を行っている。骨代謝ー脱共役因子の絞り込みや同定を行っていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

実験計画通り加齢マウスを用いて、骨組織における遺伝子発現をRNAシークエンス法で解析した。加齢マウスにおける歯周炎モデルも解析している。これらの解析により、骨代謝ー脱共役因子とそのシグナルを同定する。
(1) 加齢に伴う骨代謝-脱共役因子の探索として、低分子化合物AP20187を投与した老化細胞を除去したマウス(INK-ATTAC)を用いて、老化細胞を除去した際の骨代謝および骨組織における遺伝子発現をRNAシークエンス法で解析中である。骨代謝の評価は、mCT、骨形態計測、および血清骨代謝マーカーの測定で行う。
(2) 炎症性骨疾患モデルにおける骨代謝―脱共役因子の探索として、絹糸結紮歯周炎モデルの加齢マウスにINK-ATTAC遺伝子を導入した。この老化細胞除去した歯周炎マウスで、歯肉組織のRNAシークエンス解析中である。これらの遺伝子発現は、パスウェイ解析およびGSE解析を行い骨代謝―脱共役因子をリストアップする。上記計画で本研究を遂行する。

Report

(2 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report

Research Products

(23 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Book (3 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Sclerostin expression in trabecular bone is downregulated by osteoclasts2020

    • Author(s)
      Masanori Koide, Teruhito Yamashita, Kohei Murakami, Shunsuke Uehara, Keigo Nakamura, Midori Nakamura, Mai Matsushita, Toshiaki Ara, Hisataka Yasuda, Josef M Penninger, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa, Yasuhiro Kobayashi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 13751-13751

    • DOI

      10.1038/s41598-020-70817-1

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Vitamin D Receptor in Osteoblast-Lineage Cells Is Essential for the Proresorptive Activity of 1α,25(OH)2D3 In Vivo2020

    • Author(s)
      Tomoki Mori, Kanji Horibe, Masanori Koide, Shunsuke Uehara, Yoko Yamamoto, Shigeaki Kato, Hisataka Yasuda, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa, Yuko Nakamichi
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: 161 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1210/endocr/bqaa178

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Regulation of Bone Metabolism and Disorders by Wnt Signaling.2019

    • Author(s)
      Maeda K, Kobayashi Y, Koide M, Uehara S, Okamoto M, Ishihara A, Kayama T, Saito M, Marumo K
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 20 Pages: 5525-5525

    • DOI

      10.3390/ijms20225525

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Blockade of the angiotensin II type 1 receptor increases bone mineral density and left ventricular2019

    • Author(s)
      Tsuruda T,Funamoto T,Udagawa N,Kurogi S,Nakamichi Y,Koide M,Chosa E,Asada Y,Kitamura K
    • Journal Title

      European journal of pharmacology

      Volume: 859 Pages: 172519-172519

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effects of shokyo (Zingiberis Rhizoma) and kankyo (Zingiberis Processum Rhizoma) on prostaglandin E<sub>2</sub> production in lipopolysaccharide-treated mouse macrophage RAW264.7 cells.2019

    • Author(s)
      Ara T,Koide M,Kitamura H,Sogawa N
    • Journal Title

      PeerJ

      Volume: 7

    • DOI

      10.7717/peerj.7725

    • NAID

      120006771442

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Regulatory mechanisms of sclerostin expression during bone remodeling2019

    • Author(s)
      Koide Masanori、Kobayashi Yasuhiro
    • Journal Title

      J Bone Miner Metab

      Volume: 37 Pages: 9-17

    • DOI

      10.1007/s00774-018-0971-7

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] BMP 誘導性の異所性骨における骨形成抑制因子スクレロスチン陽性細胞の経時的観察2020

    • Author(s)
      松下雅衣,小出雅則,芳澤享子,堀部寛治,小林泰浩,山下照仁,中道裕子, 上原俊介,宇田川信之
    • Organizer
      第62回歯科基礎学会学術大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 心血管保護因子としてのオステオプロテゲリン2020

    • Author(s)
      鶴田敏博,小出雅則,中道裕子,中村美どり,宇田川信之,北村和雄
    • Organizer
      第62回歯科基礎学会学術大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] プロテインキナーゼN3 (Pkn3) 阻害剤は、卵巣切除に伴う骨量減少を骨吸収抑制により軽減する2020

    • Author(s)
      上原俊介,山下照仁,村上康平,小出雅則,宇田川信之,小林泰浩
    • Organizer
      第38回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Osteoclasts promote trabecular bone formation through the suppression of sclerostin expression2019

    • Author(s)
      Masanori Koide, Yasuhiro Kobayashi, Teruhito Yamashita, Kohei Murakami, Shunsuke Uehara, Hisataka Yasuda, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa
    • Organizer
      The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2019 Annual Meeting
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The restorative effects of W9 peptide on alveolar bone loss in OPG-deficient mice2019

    • Author(s)
      Masanori Koide, Yuki Ozaki, Yuriko Furuya, Hisataka Yasuda, Teruhito Yamashita, Yasuhiro Kobayashi, Naoyuki
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 破骨細胞はLIF発現を亢進して、スクレロスチン発現を抑制する2019

    • Author(s)
      小出雅則, 小林泰浩, 山下照仁,上原俊介,村上康平,高橋直之,宇田川信之
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会ウインターセミナー
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Pkn3阻害剤による骨吸収抑制2019

    • Author(s)
      上原俊介,村上康平,山下照仁,小出雅則,高橋直之,宇田川信之,小林泰浩
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会ウインターセミナー
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 破骨細胞はスクレロスチン発現を抑制して海綿骨の骨形成を促進する2019

    • Author(s)
      小出雅則
    • Organizer
      大阪大学蛋白質研究所セミナー「Wnt研究会2018-2019」
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Siglec‐15中和抗体による骨吸収抑制作用と骨芽細胞分化促進作用2019

    • Author(s)
      宇田川信之,小出雅則,上原俊介,荒井敦,溝口利英,山下照仁,中村美どり,小林泰浩,高橋直之,熊倉誠一郎,福田千恵,津田英資
    • Organizer
      第18回日本再生医療学会総会
    • Related Report
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  • [Presentation] WntアンタゴニストSfrp5は破骨細胞の分化を抑制し、骨芽細胞の分化を促進する2019

    • Author(s)
      村上 康平, 宇田川 信之, 上原 俊介, 小出 雅則, 山下 照仁, 小林 泰浩
    • Organizer
      第37回日本骨代謝学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 活性型ビタミンD3は、骨芽細胞のビタミンD受容体を介して骨吸収と軟組織の石灰化を促進する2019

    • Author(s)
      森 智紀,堀部寛治,小出雅則,高橋直之,宇田川信之,中道裕子
    • Organizer
      第89回松本歯科大学学会
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      2019 Research-status Report
  • [Book] 副甲状腺・骨代謝疾患診療マニュアル, 改訂第2版2019

    • Author(s)
      山下照仁, 小出雅則,高橋直之 (分担執筆)
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      診断と治療社
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      2019 Research-status Report
  • [Book] 分子リウマチ治療 12(3) 骨代謝・骨免疫(第21回) 歯周病の免疫学・骨代謝学2019

    • Author(s)
      宇田川 信之,小出 雅則,中村 美どり,守安 攝子,吉成 伸夫 (分担執筆)
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      先端医学社
    • Related Report
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  • [Book] Clinical Calcium 29(3) 【Wntシグナルと骨】Wntシグナルによる破骨細胞の制御2019

    • Author(s)
      小林 泰浩,上原 俊介,小出 雅則 (分担執筆)
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
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  • [Remarks] 松本歯科大学 研究所ホーム

    • URL

      https://www.mdu.ac.jp/laboratory/

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  • [Remarks] 骨代謝学会 1st Author

    • URL

      http://www.jsbmr.jp/1st_author/430_mkoide.html

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  • [Remarks] 松本歯科大学 研究所

    • URL

      https://www.mdu.ac.jp/laboratory/

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Published: 2019-07-04   Modified: 2021-12-27  

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