Elucidation of molecular mechanisms of defective neuromuscular signal transmission as a primary cause of sarcopenia
| Project/Area Number |
19K22802
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | サルコペニア / 廃用性筋萎縮 / 神経筋接合部 / リボタグマウス / 遺伝子発現プロファイル / 神経筋信号伝達障害 |
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| Outline of Research at the Start |
サルコペニアと廃用性筋萎縮における神経筋接合部(NMJ)信号伝達障害が一次的な原因として注目されている。サルコペニアモデルマウスの脊髄運動神経細胞とNMJ筋終板(endplate)において、RiboTag mouseを用いた網羅的遺伝子発現プロファイリング解析とSPPLAT法によるproximity proteomics解析を行い、サルコペニアの原因に関わるSMN分子・endplate分子を同定し、CRISPR/Cas9によるノックアウトiPS細胞・ノックアウトマウスの解析により、サルコペニアにおけるNMJ病態を明らかにし新規治療法開発につなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
サルコペニアにおける神経筋接合部(NMJ)信号伝達障害が近年注目されており、廃用性筋萎縮を含めてNMJ信号伝達障害はこれら筋萎縮病態の一次的な原因である可能性が示されている。サルコペニアモデルマウスの脊髄運動神経細胞(SMN)とNMJ筋終板において、細胞特異的なリボゾームタンパクRPL22へのHAタグの付加を可能にするRiboTagマウスを用いた網羅的遺伝子発現プロファイリング解析を行い、サルコペニアにより発現が変動するSMN分子・筋終板分子を同定し、iPS細胞から構築をしたin vitro NMJならびにノックアウトマウスによる機能解析に繋げることを目的とした。
令和2年度に細胞特異的なリボゾームタンパクRPL22へのHAタグの付加を可能にするRiboTagマウスを用いたNMJ筋終板の網羅的な遺伝子発現プロファイリング解析を論文にまとめて報告した(Huang et al. Front Mol Neurosci 2020, 13: 154)。サルコペニアにおけるSMNとNMJ筋終板の網羅的な遺伝子発現解析を目的として、サルコペニアモデルマウスとRiboTagマウスのかけ合わせたマウスの脊髄と骨格筋のRNA-seq解析を現在行なっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞特異的なリボゾームタンパクRPL22へのHAタグの付加を可能にするRiboTagマウスを用いたNMJ筋終板の網羅的な遺伝子発現プロファイリングを明らかにし、サルコペニアモデルマウスへの展開を開始できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
サルコペニアにより発現が変動するSNM分子・NMJ筋終板分子を明らかにする。その機能解析を行うために、CRISPR/Cas9によるiPS細胞のノックアウト実験系を確立を行なった。iPS細胞から作成するin vitro神経筋接合部の構築実験を開始しており、この系を使ってサルコペニアのNMJ病態解明を今後さらに進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Meta‐Analysis of Gut Dysbiosis in Parkinson's Disease2020
Author(s)
Nishiwaki Hiroshi、Ito Mikako、Ishida Tomohiro、Hamaguchi Tomonari、Maeda Tetsuya、Kashihara Kenichi、Tsuboi Yoshio、Ueyama Jun、Shimamura Teppei、Mori Hiroshi、Kurokawa Ken、Katsuno Masahisa、Hirayama Masaaki、Ohno Kinji
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Journal Title
Movement Disorders
Volume: 35
Pages: 1626-1635
DOI
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[Journal Article] Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair2020
Author(s)
Nakazawa Y, Hara Y, Oka Y, Komine O, van den Heuvel D, Guo C, Daigaku Y, Isono M, He Y, Shimada M, Kato K, Jia N, Hashimoto S, Kotani Y, Miyoshi Y, Tanaka M, Sobue A, Mitsutake N, Suganami T, Masuda A, Ohno K, Nakada S, Mashimo T, Yamanaka K, Luijsterburg MS, Ogi T
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Journal Title
Cell
Volume: 19
Pages: 1228-1244
DOI
NAID
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[Journal Article] Agrin Myasthenia: Distinct effects of variants in different domains on clustering of acetylcholine receptors2020
Author(s)
Ohkawara B, Shen X-M, Selcen D, Nazim M, Bril V, Tarnopolsky MA, Brady L, Fukami S, Amato AA, Yis U, Ohno K, Engel AG
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Journal Title
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