Involvement of BDNF in the pathogenesis of obesity; BDNF signaling hypothesis in adipose tissue

Research Project

Project/Area Number	19K22817
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
Research Institution	Takasaki University of Health and Welfare
Principal Investigator	福地守高崎健康福祉大学, 薬学部, 准教授 (40432108)
Project Period (FY)	2019-06-28 – 2022-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000) Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000) Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000) Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	BDNF / 脂肪組織 / 肥満モデルマウス / 肥満 / 発光イメージング
Outline of Research at the Start	ノックアウトマウスなどを用いた研究より、記憶や学習などの高次脳機能の発現に必須の分子であるBDNFは、肥満と関連することが指摘されている。これは、BDNFの摂食中枢、すなわち中枢神経系を介した作用によることが指摘されている。一方、研究代表者は最近、高脂肪食により作成した肥満モデルマウスの脂肪組織においてBDNFが体重増加と相関して高発現することを見出した。そこで本研究では、脂肪組織に高発現したBDNFが、病的な肥満の形成に関与するのではないか、という新たな仮説を立て、この仮説の検証を行うことで、将来的に、肥満の新たな治療戦略を構築する。
Outline of Annual Research Achievements	発光により生体マウスにおけるBDNF遺伝子発現変化を可視化可能なBDNF-Lucマウスに通常食または高脂肪食を給餌し、1日1回マウス腹部の発光を測定することで、脂肪組織におけるBDNF発現変化を詳細に解析した。その結果、通常食では体重および腹部の発光の顕著な変化は認められなかったが、高脂肪食では数日後より体重のゆるやかな増加が認められるとともに、給餌1週間前後より腹部の発光が増加する傾向が認められ、10日以降では有意に上昇した。高脂肪食によるモデルマウスを用いた肥満の病態などの解析では、高脂肪食を少なくとも数週間以上給餌する例が多いが、高脂肪食によるBDNF遺伝子発現誘導は肥満の形成の1～2週間という比較的早期に起こることが示唆された。したがって、脂肪組織に発現するBDNFは、早期の肥満の病態形成に寄与する可能性が考えられた。また、2週間高脂肪食を給餌したマウスの脂肪組織では、通常食と比較してBDNF遺伝子発現の増加のほか、BDNF受容体、VEGF、HIF1αなど、本研究の仮説を支持する因子群の発現誘導も認められた。さらに、脂肪組織におけるBDNF遺伝子発現パターンは、マクロファージ細胞株におけるパターンと酷似していたことから、脂肪組織に発現するBDNF遺伝子は、マクロファージに由来する可能性が示された。しかし、2週間高脂肪食を給餌したマウスの脂肪組織では、M1型、M2型マクロファージのマーカーの特徴的な変化は認められず、脂肪組織のマクロファージがどちらの型であるかは判別できなかった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究課題の採択・研究費交付以降、BDNF-Lucマウスを用いた脂肪組織におけるBDNF遺伝子発現の経時的変化、本研究課題の仮説を支持する各種因子の発現変化、など、本研究課題の仮説を立証するための基本となる結果が順調に得られているため、進捗状況は「おおむね順調に進展している」とした。
Strategy for Future Research Activity	今後は、高脂肪食により発現が増加したBDNFは脂肪組織のどの細胞に由来するか検討する必要がある。この結果に基づき、BDNFは脂肪組織中のどの細胞で増加し、また発現が増加したBDNFはどの細胞の受容体に作用し肥満の病態形成に関わるのか、本研究課題の仮説を立証するための直接的な解析を進める予定である。