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非コードRNAによる転写活性なクロマチン高次構造形成機構の解明

Research Project

Project/Area Number 19K23736
Research Category

Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section 0701:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

山本 達郎  公益財団法人がん研究会, がん研究所 がん生物部, 研究員 (90844770)

Project Period (FY) 2019-08-30 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsエピジェネティクス / 非コードRNA / クロマチン構造 / クロマチン高次構造 / 乳がん
Outline of Research at the Start

生体内のそれぞれの細胞は、必要な遺伝子を使うための様々なしくみがある。細胞核内に留まったタンパク質を作らない非コードRNAが、クロマチン(DNAタンパク質複合体)に働きかけてDNA立体構造の形成に関わり、がんの発癌、治療耐性獲得に重要であると考えられるが、詳細な機構は不明である。本研究では、乳がん細胞で細胞核内に留まる非コードRNAのエレノアの働きに着目し、非コードRNAが転写活性化されたDNA立体構造を形成する詳細な機構を明らかにすることを目的とする。この研究による非コードRNAを介したDNA立体構造形成の理解は、新たな診断、治療標的の可能性に結びつくことが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

女性の部位別罹患率の第1位である乳がんでは、約7割がエストロゲン受容体(ER)陽性であり、エストロゲンに依存して増殖する。そのため、エストロゲンを除くホルモン療法が有効であるが、長期治療の間にエストロゲンに依存しない増殖能を獲得し再発する。先行研究により、再発乳がん細胞では、エレノア非コードRNAが過剰発現し、ERをコードするESR1遺伝子の転写を活性化させ、レスベラトロールがエレノアRNAの転写を阻害し、細胞死を誘導することを報告した。しかしながら、これらの過程にエレノアRNAがクロマチン構造にどのように影響し、遺伝子発現を調整するかは不明である。本研究では、治療耐性を獲得する過程において、エレノアRNAが転写活性なクロマチン構造を形成する詳細な機構を解明することを目的とした。
細胞株を用いた実験を行い、クロマチン構造解析法である4C-seqおよびHi-C法を使用してクロマチン間相互作用の変化を解析した。解析結果から、再発乳がんモデル細胞では、アポトーシスを促進するFOXO3遺伝子と細胞増殖に関わるESR1遺伝子が3次元的に近接し、遺伝子発現が協調的に活性化されていることがわかった。再発乳がん細胞がアポトーシスに誘導されやすい性質の根底にあるメカニズムとして、クロマチン構造の形成が重要であることを報告した。また、エレノアRNAを標的とした核酸治療薬の有効性を示し、エレノアRNAが治療標的になりえることを報告した。さらに、エレノアRNAの転写物が細胞核内にとどまることで、クロマチン構造を変化させ、転写を活性化しやすい場の形成に寄与することを報告した。

Report

(1 results)
  • 2019 Annual Research Report

Research Products

(11 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Nucleosome destabilization by nuclear non-coding RNAs.2020

    • Author(s)
      †Fujita R, †Yamamoto T, Arimura Y, Fujiwara S, Tachiwana H, Ichikawa Y, Sakata S, Yang L, Maruyama R, Hamada M, Nakao M, *Saitoh N, *Kurumizaka H
    • Journal Title

      Commun. Biol.

      Volume: 3 Pages: 60-60

    • DOI

      10.1038/s42003-020-0784-9

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Enhanced Expression of IGFBP-3 Reduces Radiosensitivity and Is Associated with Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma2020

    • Author(s)
      Sakata J, Hirosue A, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Yamamoto T, Nagata M, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Toya R, Murakami R, Kuwahara Y, Fukumoto M, Nakayama H
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 12(2) Pages: 494-494

    • DOI

      10.3390/cancers12020494

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Gene regulation by non-coding RNAs in the 3D genome architecture2020

    • Author(s)
      Tachiwana Hiroaki 、Yamamoto Tatsuro、Saitoh Noriko
    • Journal Title

      Current Opinion in Genetics and Development

      Volume: -

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 医学のあゆみ クロマチン高次構造2020

    • Author(s)
      山本達郎、福岡恵、斉藤典子
    • Journal Title

      医歯薬出版株式会社

      Volume: 272 Pages: 23-29

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Journal Article] The Eleanor ncRNAs activate the topological domain of the ESR1 locus to balance against apoptosis.2019

    • Author(s)
      †Abdalla MOA, †Yamamoto T, Maehara K, Ohkawa Y, Miura H, Hiratani I, Nakayama H, Nakao M, *Saitoh N
    • Journal Title

      Nat. Commun.

      Volume: 10 Pages: 3778-3778

    • DOI

      10.1038/s41467-019-11378-4

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Eleanor 非コードRNAを介したクロマチンドメインの活性化は治療耐性乳がんの増殖と細胞死に関わる2019

    • Author(s)
      山本達郎、Abdalla Mohamed Osama、前原一満、野上順平、大川恭行、三浦尚、Rawin Poonperm、平谷伊智朗、中尾光善、斉藤典子
    • Organizer
      新学術領域研究 遺伝子制御の基盤となるクロマチンポテンシャル 第2回領域会議
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 乳がん細胞のエレノアクロマチンドメインは非コードRNAとクロマチン相互作用により制御される2019

    • Author(s)
      山本達郎、中山秀樹、中尾光善、斉藤典子
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Eleanor 非コードRNAは乳がんの増殖と細胞死のバランスに関わる遠距離クロマチン相互作用を制御する2019

    • Author(s)
      山本達郎、Abdalla Mohamed Osama、前原一満、野上順平、大川恭行、三浦尚、Rawin Poonperm、平谷伊智朗、中尾光善、斉藤典子
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Eleanor 非コード RNA を介したクロマチン相互作用は治療耐性乳がんの増殖 と細胞死に関わる2019

    • Author(s)
      山本達郎、Abdalla Mohamed Osama、前原一満、大川恭行、三浦尚、平谷伊智朗、中尾光善、斉藤典子
    • Organizer
      第37回染色体ワークショップ・第18回核ダイナミクス研究会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] ゲノムDNAの立体構造から見えた乳がん細胞の弱点 - 再発乳がんの治療に新たな道 -

    • URL

      https://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/6833.html

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] グリセオリンⅠの作用機序とその利用2019

    • Inventor(s)
      山本達郎、他
    • Industrial Property Rights Holder
      山本達郎、他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Overseas

URL: 

Published: 2019-09-03   Modified: 2021-01-27  

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