非コードRNAによる転写活性なクロマチン高次構造形成機構の解明
| Project/Area Number |
19K23736
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0701:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
山本 達郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がん生物部, 研究員 (90844770)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | エピジェネティクス / 非コードRNA / クロマチン構造 / クロマチン高次構造 / 乳がん |
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| Outline of Research at the Start |
生体内のそれぞれの細胞は、必要な遺伝子を使うための様々なしくみがある。細胞核内に留まったタンパク質を作らない非コードRNAが、クロマチン（DNAタンパク質複合体）に働きかけてDNA立体構造の形成に関わり、がんの発癌、治療耐性獲得に重要であると考えられるが、詳細な機構は不明である。本研究では、乳がん細胞で細胞核内に留まる非コードRNAのエレノアの働きに着目し、非コードRNAが転写活性化されたDNA立体構造を形成する詳細な機構を明らかにすることを目的とする。この研究による非コードRNAを介したDNA立体構造形成の理解は、新たな診断、治療標的の可能性に結びつくことが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
女性の部位別罹患率の第１位である乳がんでは、約7割がエストロゲン受容体（ER）陽性であり、エストロゲンに依存して増殖する。そのため、エストロゲンを除くホルモン療法が有効であるが、長期治療の間にエストロゲンに依存しない増殖能を獲得し再発する。先行研究により、再発乳がん細胞では、エレノア非コードRNAが過剰発現し、ERをコードするESR1遺伝子の転写を活性化させ、レスベラトロールがエレノアRNAの転写を阻害し、細胞死を誘導することを報告した。しかしながら、これらの過程にエレノアRNAがクロマチン構造にどのように影響し、遺伝子発現を調整するかは不明である。本研究では、治療耐性を獲得する過程において、エレノアRNAが転写活性なクロマチン構造を形成する詳細な機構を解明することを目的とした。
細胞株を用いた実験を行い、クロマチン構造解析法である4C-seqおよびHi-C法を使用してクロマチン間相互作用の変化を解析した。解析結果から、再発乳がんモデル細胞では、アポトーシスを促進するFOXO3遺伝子と細胞増殖に関わるESR1遺伝子が3次元的に近接し、遺伝子発現が協調的に活性化されていることがわかった。再発乳がん細胞がアポトーシスに誘導されやすい性質の根底にあるメカニズムとして、クロマチン構造の形成が重要であることを報告した。また、エレノアRNAを標的とした核酸治療薬の有効性を示し、エレノアRNAが治療標的になりえることを報告した。さらに、エレノアRNAの転写物が細胞核内にとどまることで、クロマチン構造を変化させ、転写を活性化しやすい場の形成に寄与することを報告した。
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Nucleosome destabilization by nuclear non-coding RNAs.2020
Author(s)
†Fujita R, †Yamamoto T, Arimura Y, Fujiwara S, Tachiwana H, Ichikawa Y, Sakata S, Yang L, Maruyama R, Hamada M, Nakao M, *Saitoh N, *Kurumizaka H
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Journal Title
Commun. Biol.
Volume: 3
Pages: 60-60
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Enhanced expression of IGFBP-3 reduces radiosensitivity and is associated with poor prognosis in oral squamous cell carcinoma2020
Author(s)
Sakata J, Hirosue A, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Yamamoto T, Nagata M, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Toya R, Murakami R, Kuwahara Y, Fukumoto M, Nakayama H
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Journal Title
Cancers
Volume: 12(2)
Pages: 494-494
DOI
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