Project/Area Number |
19K23825
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Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
0802:Biomedical structure and function and related fields
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
Tsutsumi Kenta 大阪大学, 蛋白質研究所, 特任研究員 (60844785)
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Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | 構造解析 / クライオ電子顕微鏡 / 単粒子解析 / 薬剤耐性 / 膜蛋白質 / 膜タンパク質 / 多剤耐性 / 構造生物学 / 薬剤排出 |
Outline of Research at the Start |
様々な薬剤に対して抵抗性を示し、臨床的に有効な薬剤が現状存在しない多剤耐性緑膿菌は、その感染症に対して有効な治療法が存在しないことが大きな問題となっている。この多剤耐性の大きな要因となるRND型多剤排出ポンプ複合体は、菌体に取り込まれた様々な薬剤を排出する。本研究では、緑膿菌のポンプの中でも、臨床で多用されるアミノグリコシド系統の薬剤を唯一排出することができるMexXY-OprMポンプ複合体の、特に排出の根幹を担う内膜トランスポーターのMexYについて構造解析を行い、多剤耐性緑膿菌に対する創薬基盤を樹立する。
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Outline of Final Research Achievements |
In order to analyze the structure of MexY, which is an effective drug target for multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and whose three-dimensional structure has not been reported, I screened solubilization and purification methods. For the aminoglycoside-resistant strain PA7, I succeeded in purifying the functional trimer using detergents or a polymer that forms nanodiscs directly from the membrane. The amino acid sequence suggested that the C-terminus of MexY may contribute to the stabilization of the functional trimer. Unfortunately, I was not able to achieve structural analysis using cryo-electron microscopy, but this research may be a step toward the determination of the structure of MexY.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
臨床で多用されているアミノグルコシド系統の抗生物質を緑膿菌のポンプの中で唯一排出することが可能なRND型多剤排出ポンプの中枢を担う MexYの機能を阻害する方法が開発できれば、これまで多剤耐性緑膿菌に効果のなかったアミノグリコシド系の抗生物質が使用できる可能性が出てくる。本研究は未だに有効な手立てのない多剤耐性緑膿菌感染症に対する有効な手段となり、本研究は阻害剤の開発に向けた一歩となったと考えられる。
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