| Project/Area Number |
19K23992
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
0903:Organ-based internal medicine and related fields
|
|---|
| Research Institution | Osaka City University |
|---|
Principal Investigator |
中釜 悠 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (60846880)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
|
| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | エネルギー代謝 / 心筋 / 乳酸 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
末梢への循環維持装置である心臓は、いかなる生理的・病的状況においても、血液ポンプとして収縮・拡張を続ける使命を負う。激しい外的環境・内的需要の変化に順応すべく、心臓は「雑食な臓器」として適応しあらゆるエネルギー基質を巧妙に使い分けている。多くの細胞・体内組織にとって、解糖系の最終産物として外部へ排出する対象である「乳酸」も、心臓にとっては重要なエネルギー基質である。本申請では、マウス遺伝子工学的手法と心臓エネルギー代謝解析手法を駆使し、莫大な酸素消費と引き換えにしてまで、他細胞にとっては老廃物に過ぎない乳酸を敢えて積極的に代謝するようになった「心筋の代謝適応戦略」の理解を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
LDH欠失マウスの表現型を解析し、心臓の代謝機能障害に起因する影響が示唆された。より詳細かつ多角的に、評価を行うために、(i) 薬剤負荷、(ii) 運動量測定（トレッドミル運動試験、回転カゴ式自発運動量測定）の実験系を構築し、予備的データ取得を行なった。今後、統計的比較検討が可能となる計画のもと、施行を行う。
表現型の変化が心臓エネルギー代謝の変容に規定されるという仮説のもと、表現型と連動する代謝シグネチャを網羅的に検討した。代償的変化としての糖代謝、脂質代謝の競合関係を理解する必要があると考え、慶應義塾大学医化学との共同研究にて、13C標識化合物を用いた心臓代謝フラックス解析の実験系を構築した。試薬投与方法（経路、量）、臓器固定法、臓器回収時間、代謝物抽出法、など条件の最適化を行なった。
心臓代謝計測に特化したプロトコルによって、高感度なメタボローム解析を実現した。乳酸代謝フラックスのデータ取得、解析を終え、本マウスに特徴的な乳酸代謝変容を記述することに成功した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本計画の中のマウスin vivo表現型解析で目標としてきた負荷モデル、病態モデル解析を進めることが出来た。詳細かつ多角的に、負荷状況下の心機能変化を理解するため、運動・薬剤など多彩な負荷モデル実験系を構築した。予備的データ取得を済ませ、本試験の準備を整えた。
生体マウスの心臓メタボローム解析が、本計画の最重要な柱の一つである。慶應義塾大学医化学との共同研究にて、心臓代謝フラックス解析の実験系を構築し、安定的に心臓代謝変容を記述することに成功した。乳酸代謝フラックスのデータ取得、解析を終えることが出来た。糖代謝フラックス解析のための試薬投与条件、臓器固定・回収条件、代謝物抽出条件が最適化され、来年度以降、代謝変容の要因究明を進めるための体制が整った。
|
| Strategy for Future Research Activity |
LDH欠失がもたらす心機能への影響をより多角的に記述し、確実なものとする。糖代謝、脂質代謝の代償的変化を理解する。代謝変容をレスキューするための実験系（プラスミド構築等）を整える。さらには敗血症、心筋梗塞の病態への外挿の妥当性について検討する。
|
Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
-
[Journal Article] Therapeutic targeting of mitochondrial ROS ameliorates murine model of volume overload cardiomyopathy2019
Author(s)
Okamura K, Nakagama Y, Takeda N, Soma K, Sato T, Isagawa T, Kido Y, Sakamoto M, Manabe I, Hirata Y, Komuro I, Ono M
-
Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 141
Pages: 56-63
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
