AM-RAMP2系を標的とした、網膜静脈閉塞症の新規治療法開発

Research Project

Project/Area Number	19K24028
Research Category	Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
Research Institution	Shinshu University
Principal Investigator	平林一貴信州大学, 医学部, 助教(特定雇用) (10845671)
Project Period (FY)	2019-08-30 – 2020-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	Adrenomedullin / RAMP2 / 網膜静脈閉塞症 / アドレノメデュリン / 新規治療 / RAMP-2
Outline of Research at the Start	網膜静脈閉塞症（RVO）は、網膜毛細血管の脱落、虚血、および黄斑浮腫が生じると重度の視力障害をもたらす。研究代表者らは、アドレノメデュリン(AM)と、受容体であるRAMP2が、共に血管発生に必須であること、生後の網膜血管発達にも関連していることを明らかとしてきた。また、新規の網膜中心静脈閉塞症モデルマウスを開発した。本研究では、このモデルを応用して、AM-RAMP2系のRVOにおける病態生理学的意義、特に網膜血管透過性の維持、抗炎症作用、血管保護作用とそのメカニズムを解明し、黄斑浮腫や血管脱落による視力障害に対する新たな治療標的とすることを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	本研究では生理活性ペプチドであるアドレノメデュリン（AM）とAMの受容体活性調節タンパクであるRAMP2から構成されるAM-RAMP2システムに着目し、網膜血管疾患である網膜静脈閉塞症に対する治療薬としての可能性を検討することを目的とする。網膜静脈閉塞症（RVO）は糖尿病網膜症に次いで多い網膜血管疾患であり、網膜毛細血管の脱落、虚血、および黄斑浮腫が生じると重度の視力障害をもたらす。申請者らは、AMとRAMP2のノックアウトマウスが、共に血管形成異常と浮腫のため胎生致死となることから、AM-RAMP2系が血管の正常な発生に必須であること、さらにAM-RAMP2系が生後の網膜血管の発達にも関連していることを明らかとしてきた。また、申請者は最近、新規の網膜中心静脈閉塞症（CRVO）モデルマウスを開発した。本研究では、このモデルを応用して、AM-RAMP2系のRVOにおける病態生理学的意義、特に網膜血管透過性の維持、抗炎症作用、血管保護作用とそのメカニズムを解明し、黄斑浮腫や血管脱落による視力障害に対する新たな治療標的とすることを目的とする。これまでのところ、AMおよびRAMP2ヘテロノックアウトマウスに対してCRVO処置を行った場合、野生型マウスと比較し蛍光眼底造影検査やフルオレセインイソチオサイアネート（FITC）デキストランによる血管灌流検査において、有意に網膜血管密度が低下することが明らかとなった。またAMヘテロノックアウトマウスではCRVO処置後の凝固因子PAI-１、炎症性サイトカインCD68、白血球接着分子Vcam-1、酸化ストレスマーカーp67phoxの発現が野生型と比較し有意に上昇していることが明らかとなった。またマイクロパルスレーザーの網膜照射によりAMの発現が有意に低下することが判明した。今後AMの投与によるCRVO治療可能性の評価を行う予定である。