| Project/Area Number |
19K24049
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
寄木 香織 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 専攻医 (70851682)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | エストロゲン関連受容体 / 癌-間質相互作用 / 上皮間葉転換 / 子宮体癌 |
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| Outline of Research at the Start |
子宮体癌の罹患者数は増加しているが、進行症例に対する有効な治療法はない。子宮体癌の新たな治療戦略確立にはその発癌・進展機構に基づいた分子機構の解明が求められる。我々は、エストロゲン受容体と構造が似ているがリガンドを有さないオーファン核内受容体であるERRαについて着目し、これまでにERRαが子宮体癌の悪性化や進展維持作用をもつこと、さらにERRαが癌-間質相互作用を介して上皮間葉転換を引き起こし、癌細胞の遊走・浸潤能を促進することを明らかにした。本研究では、ERRαが癌-間質相互作用を介して癌細胞の浸潤・転移促進を制御する分子メカニズムを明らかにし、癌微小環境選択的な治療方法を確立させる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、エストロゲン関連受容体α（ERRα）が子宮体癌において癌-間質相互作用と浸潤・転移作用に及ぼす影響について明らかにすることを目的として以下の実験を行った。①ERRαを強発現または発現を抑制させた子宮体癌細胞株Ishikawa細胞と子宮内膜間質細胞株を共培養し、間質細胞側の炎症性サイトカインの発現や体癌細胞側の上皮間葉転換（EMT）関連因子の発現についてリアルタイムPCR法を用いて調べた。②さらに癌細胞の運動能の変化についてwound healing assayを用いて調べた。③倫理委員会の承認と患者の同意を得て、子宮体癌組織から間質細胞(CAFs)を分離培養した。子宮体癌細胞株Ishikawa細胞とCAFsを共培養し、体癌細胞側のERRα発現とEMT関連因子の発現の関連を調べた。その結果、体癌細胞のERRα発現が共培養により間質細胞のTGF-β, TNF-α, IL-6, IL-8の発現を上げ、さらに体癌細胞のSnail, ZEB1, Vimentinの発現を上げた。ERRαの発現を抑制すると間質細胞の炎症性サイトカインの発現は変化せず、体癌細胞のEMT関連因子の発現は低下した。また、ERRα発現や共培養によって癌細胞の運動能も上昇した。臨床検体のCAFsとの共培養によっても同様に、ERRα発現がEMT関連因子の発現を上げた。以上より、ERRα発現は癌-間質相互作用を介して間質細胞の炎症性サイトカインの発現を上げ、癌細胞のEMT関連因子や運動能を誘導することが示唆された。今後は、CAFsの起源とされる間葉系幹細胞(MSCs)の培養法を確立し、ERRαが腫瘍微小環境に対して及ぼす影響について評価する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
間葉系幹細胞を用いた共培養法の確立に想定以上の時間を要したため、本研究課題の進行がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ERRαはエネルギー代謝に関わるミトコンドリア生合成や脂肪酸β酸化などを促進する転写因子として知られている。癌微小環境において癌細胞はERRαをはじめとするエネルギー代謝に関わる遺伝子発現を変化させることにより、低酸素などのストレス環境に適応していると考えられるが、ERRαと癌細胞の代謝変化との関連は明らかではない。今後の研究では、子宮体癌におけるERRα発現が低酸素・低栄養・低pHといった腫瘍微小環境の構築に及ぼす影響についても検証していく。
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