| Project/Area Number |
19K24091
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0907:Oral science and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中津川 昂平 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (40848248)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | シクロホスファミド / 化学療法 / 小児がん / 臼歯の発生 / R26-WntVisマウス / Wntシグナル / 小児がん治療 / 歯胚形成異常 / 顎顔面形態異常 |
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| Outline of Research at the Start |
近年の小児がん生存者の増加に伴い，小児がん治療により顎顔面領域の晩期合併症として顎顔面形態異常や歯の形成異常が生じたといった報告が増加している。しかし，小児がん治療が顎顔面領域の発生過程に与える影響については未だ不明な点が多い。本研究では，顎顔面領域での発生に重要とされているカノニカルWntシグナルをGFPで可視化するマウス（R26-WntVisマウス）を用い，代表的な小児がん治療薬であるシクロホスファミドを投与することで，顎顔面発生ならびに歯の発生過程への影響の探索を行う。本研究により，小児がん治療に伴う顎顔面領域の合併症の基礎的理解が深まり，予防法や治療法の確立に貢献できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究結果より、生後1-10日のマウスに代表的な抗がん剤であるシクロホスファミド（CPA）を投与すると、歯の形成段階に応じて第三臼歯（M３）の欠如、矮小化、萌出遅延といった歯の形成異常が生じることを示した。過去の研究結果では、様々なシグナル伝達経路が歯の形成に関与していることが報告されており、本研究では歯胚形成に重要な役割を担う古典的Wntシグナルに着目した。古典的WntシグナルをGFPで可視化するマウス（R26-WntVisマウス）を用い、CPAを投与することで、歯の発生過程への影響の探索を行った。①正常な臼歯発生におけるWntシグナルの発現分布の解明、②CPA投与が及ぼす臼歯歯胚におけるWntシグナルへの影響の解明を行うことを研究目標とした。
①胎生14日から生後8日のR26-WntVisマウスの臼歯を観察したところ、歯の形成段階によってGFPの局在が異なっていた。歯の形成段階の進行に伴って、一次エナメル結節、二次エナメル結節、咬頭周囲のエナメル芽細胞や象牙芽細胞、サービカルループの象牙芽細胞と順にGFPの局在が変化していくことがわかった。この結果はWntシグナルが歯の形成段階によって様々な部位で重要な役割を担っていることが示唆された。
②これまでの研究結果より生後４日のマウスにCPAを投与すると帽状期であるM3が消失することが示されている。今回生後４日のR26-WntVisマウスにCPAを投与し、投与1,2日後においてM3の組織切片のTUNEL染色を行った。実験群のM3では、TUNEL染色陽性細胞は増加して歯胚は縮小し、アポトーシスの増加によってM3の欠如が生じていると考えられた。実験群では、GFPが発現している細胞周囲にTUNEL染色陽性細胞が増加していた。これらの結果から、CPA投与直後にはWntシグナル周囲の細胞特異的にアポトーシスが生じることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臼歯におけるWntシグナルの局在とCPA投与後のWntシグナルの局在が明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
頭蓋骨縫合部におけるWntシグナルの局在とCPA投与後の影響の解明を行う予定である。
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