Causal inference of body weight change from 20 years old to metabolic diseases.

• Project/Area Number: 19K24221
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0908:Society medicine, nursing, and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Kitajima Hidetoshi 東北大学, 未来型医療創成センター, 助教 (60846799)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 20歳時の体重 / メンデルのランダム化法 / 生活習慣病

Outline of Research at the Start

観察研究にて、20歳時からの体重変化と中高年における生活習慣病の発症との相関が報告されているが、研究手法上、因果関係の検討は困難である。
近年、Single nucleotide polymorphism (SNP)の情報を用いて因果関係を検討するメンデルのランダム化（Mendelian Randomization [MR]）法が確立された。
そこで、まず、東北メディカル・メガバンク計画の症例で20歳時からの体重変化に関する全ゲノム関連解析を行い、操作変数となるSNPを同定する。そして、生活習慣病に関連する全ゲノム関連解析の公開結果をアウトカムとしてMR法を行い、因果関係を検討する。

Outline of Final Research Achievements

We conducted genome-wide association studies of body weight of 20 years old in 17,231 male subjects and 28,464 female subjects from Tohoku Medical Megabank project. We extracted subjects in Japanese cluster by principal component analysis with 1000 genome projects phase 3 data. We identified total 13 loci at genome-wide significance (p<5x10-9), 11 loci (SEC16B, TMEM18, POMC, HMGA1, GRID1, ZNF143, METTL15, FAIM2, FTO, and MC4R) reached genome-wide significance in gender-combined analyses and two loci (NSD1 and LEP) in female only analyses. Conditional analyses did not detect secondary signals in these regions. Fine-mapping analyses detected four signals (LEP, GRID1, ZNF143, and FAIM2) for which less than ten variants accounted for more than 99% of the posterior probability of driving the association.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

観察研究にて生活習慣病との相関が報告されているものの、約５０万人のイギリス人一般住民集団の基本情報、健康調査情報、および遺伝子多型情報を有するUKバイオバンクなどの大規模なバイオバンクには備わっていない「20歳時の体重」という値に着目して、日本人一般住民集団約４万５千人を用いた大規模な全ゲノム関連解析を、男女混合解析に加え、男性のみ、女性のみの解析も行ったこと。

Research Products

• [Presentation] 成人後の体重変化と高血圧・糖尿病との関連：東北メディカル・メガバンク計画地域住民コホート調査 (2020)
  • Author(s): 平田 匠、土屋 菜歩、小暮 真奈、成田 暁、中村 智洋、北島 秀俊、中谷 直樹、菅原 準一、 栗山 進一、 辻 一郎、呉 繁夫、寳澤 篤
  • Organizer: 第30回日本疫学会学術総会