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神経発生工学とヒト腫瘍ゲノム学を駆使した脳腫瘍発症の新規メカニズム解明

Research Project

Project/Area Number 19K24687
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

川内 大輔  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 室長 (10400996)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥55,510,000 (Direct Cost: ¥42,700,000、Indirect Cost: ¥12,810,000)
Keywords小児脳腫瘍 / 大脳皮質 / ゲノム編集 / マウスモデル / オミクス解析 / WHO脳腫瘍分類 / 脳腫瘍 / 髄芽腫 / 上衣腫 / 小脳 / 大脳 / マウス
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、小児脳腫瘍の中でも悪性度の高いテント上上衣腫に着目し、腫瘍特異的な遺伝子変異、なかでも融合遺伝子の機能について、発生生物学的、遺伝学的、分子生物学的手法を用いて多角的に解析する。まず国際共同研究においてヒト上衣腫1056検体のRNAシーケンスとDNAメチル化アレイを行い、ZnフィンガーDNA結合領域をもつ核タンパク質ZTFAの一部をコードする新規の融合遺伝子群を同定した。次に、これらの融合遺伝子をそれぞれクローニングし、マウス胎仔脳の神経前駆細胞にゲノム編集技術を用いて恒常的に発現させた結果、それぞれの融合遺伝子が上衣腫様の腫瘍をマウス脳内に誘導することから、これらの融合遺伝子が発がん性を持つ、がんの原因遺伝子であることが明らかになった。次にこれらの融合遺伝子の発がん機構を探るために、ZnフィンガーDNA結合領域を欠損させると発がん能が消失したことから、ZFTA融合遺伝子は下流でがんシグナルを活性化している可能性が示唆される。さらに、ZFTA融合遺伝子のパートナーとなっている遺伝子はいずれも転写活性ドメインをもっていることから、ZFTA融合遺伝子ががん遺伝子を活性化している可能性がある。そこで、ここで開発したマウス腫瘍およびヒト上衣腫検体で共通して発現が高い遺伝子を絞り、その中からSHHシグナルのエフェクター遺伝子GLI2を見出した。さらにGLI2の遺伝的もしくは薬理的な阻害により、上衣腫細胞の増殖は培養下および生体内で抑制されることを証明した。このことから、ZFTA型融合遺伝子がNon-canonicalなSHHシグナルを活性化し、腫瘍細胞の増殖を促進していることを明らかにした。これらの結果を踏まえ、2021年のWHO脳腫瘍分類ではテント上上衣腫においてZFTA型が分類名として加わり、国際的な脳腫瘍研究に貢献することができた。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2022 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (9 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] ドイツがん研究センター(ドイツ)

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  • [Int'l Joint Research] キュリー研究所(フランス)

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  • [Int'l Joint Research] ロンドン大学がん研究所/ケンブリッジ大学(英国)

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  • [Int'l Joint Research] 聖ジュード小児研究病院(米国)

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  • [Int'l Joint Research] ドイツがん研究センター/ハイデルベルク大学(ドイツ)

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  • [Int'l Joint Research] 聖ジュード小児研究病院/Fred Hutchinsonがん研究センター/ミネソタ大学(米国)

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  • [Int'l Joint Research] キュリー研究所(フランス)

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  • [Int'l Joint Research] ケンブリッジ癌センター(英国)

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  • [Int'l Joint Research] Princess Maximaがん研究センター(オランダ)

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  • [Journal Article] Sonic Hedgehog Signaling in Cerebellar Development and Cancer2022

    • Author(s)
      Wang Wanchen、Shiraishi Ryo、Kawauchi Daisuke
    • Journal Title

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      Volume: 10 Pages: 864035-864035

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.864035

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Epigenetic regulation in medulloblastoma pathogenesis revealed by genetically engineered mouse models2021

    • Author(s)
      Shiraishi Ryo、Kawauchi Daisuke
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Issue: 8 Pages: 2948-2957

    • DOI

      10.1111/cas.14990

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cross-species genomics reveals oncogenic dependencies in ZFTA/C11orf95 fusion-positive supratentorial ependymomas2021

    • Author(s)
      Zheng Tuyu、Ghasemi David R.、Okonechnikov Konstantin、、、Adachi Toma、、、Kawauchi Daisuke、Pajtler Kristian W.
    • Journal Title

      Cancer Discovery

      Volume: 0963 Issue: 9 Pages: 2230-2247

    • DOI

      10.1158/2159-8290.cd-20-0963

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] H3.3-K27M drives neural stem cell-specific gliomagenesis in a human iPSC-derived model.2021

    • Author(s)
      Haag D, Mack N, Benites Goncalves da Silva P, Statz B, Clark J, Tanabe K, Sharma T, Jäger N, Jones DTW, Kawauchi D, Wernig M, Pfister SM.
    • Journal Title

      Cancer Cell

      Volume: 39 Issue: 3 Pages: 407-422

    • DOI

      10.1016/j.ccell.2021.01.005

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Functional loss of a noncanonical BCOR-PRC1.1 complex accelerates SHH-driven medulloblastoma formation.2020

    • Author(s)
      Kutscher LM, Okonechnikov K, Batora NV, Clark J, Silva PBG, Vouri M, van Rijn S, Sieber L, Statz B, Gearhart MD, Shiraishi R, Mack N, Orr BA, Korshunov A, Gudenas BL, Smith KS, Mercier AL, Ayrault O, Hoshino M, Kool M, von Hoff K, Graf N, Fleischhack G, Bardwell VJ, Pfister SM, Northcott PA, Kawauchi D.
    • Journal Title

      Genes and Development

      Volume: 34 Issue: 17-18 Pages: 1161-1176

    • DOI

      10.1101/gad.337584.120

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Comparison of tumor-associated YAPI fusions identifies a recurrent set of functions critical for oncogenesis2020

    • Author(s)
      Szulzewsky F, Arora S, Hoellerbauer P, King C, Nathan E, Chan M, Cimino PJ, Ozawa T, Kawauchi D, Pajtler KW, Gilbertson RJ, Paddison PJ, Vasioukhin V, Gujral TS, Holland EC.
    • Journal Title

      Genes and Development

      Volume: 34 Issue: 15-16 Pages: 1051-1064

    • DOI

      10.1101/gad.338681.120

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Discovery and Understanding of Oncogenic Fusion Genes in Ependymoma2022

    • Author(s)
      川内大輔
    • Organizer
      第6回世界連邦脳腫瘍学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Epigenetic regulation of SHH subgroup medulloblastoma formation2021

    • Author(s)
      川内大輔
    • Organizer
      第44回日本神経科学学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Future prospective in preclinical studies of pediatric brain tumors using mouse molecular genetic technologies2020

    • Author(s)
      Daisuke Kawauchi
    • Organizer
      第19回国際小児脳腫瘍シンポジウム
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cllorf95 rearrangements dictate oncogenic dependence in supratentorial brain tumors2020

    • Author(s)
      Daisuke Kawauchi
    • Organizer
      第79回日本癌学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Book] 「個別化治療を目指した小児脳腫瘍の分子遺伝学的診断と腫瘍増殖メカニズム」2022

    • Author(s)
      白石椋・川内大輔
    • Total Pages
      530
    • Publisher
      技術情報協会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Remarks] 小児悪性脳腫瘍の進行に関わる新たながんシグナルを発見

    • URL

      https://www.amed.go.jp/news/release_20210422.html

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Remarks] 小児悪性脳腫瘍の進行に関わる新たながんシグナルを発見

    • URL

      https://www.ncnp.go.jp/topics/2021/20210426p.html

    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2020-03-25   Modified: 2023-12-25  

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