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RNA processingを起点にした新規がん治療標的の探索

Research Project

Project/Area Number 19K24691
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

吉見 昭秀  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長

Project Period (FY) 2020 – 2022
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥55,900,000 (Direct Cost: ¥43,000,000、Indirect Cost: ¥12,900,000)
Keywordsスプライシング因子 / 遺伝子変異 / RNA結合蛋白質 / SRSF2 / SF3B1 / 白血病 / 神経膠腫
Outline of Annual Research Achievements

①SRSF2変異による発がん機構の解明 : 変異型SRSF2により生じるGSTM2およびCIDEB遺伝子のintron retention(IR)部位を含む領域をクローニングしたminigeneを構築し、複数のG-rich配列をC-richに置換した結果、それぞれIRが改善したことから、変異型SRSF2による連続したIRは、その間に位置するexonがG-richのときに起きることが強く示唆された。また、現在、上記のIRに対するAntisense Oligonucleotideを合成し、スプライシング異常の改善および生物学的影響を評価している。
②SF変異がないにも関わらずsplicing異常をもつがん : IDH1/2遺伝子変異を有する神経膠腫患者検体においてグローバルなスプライシング異常が生じていることを申請者は発見したが、実際にIDH1^<R132H>変異を神経膠腫細胞株に導入したところ、同様のグローバルなスプライシング異常が誘導され、確かにIDH1変異がスプライシング異常を誘導することが確認された。また、国立がん研究センター中央病院脳脊髄腫瘍科からIDH遺伝子のgenotyping済みの臨床検体を33例入手し、病態の鍵となるスプライシング異常を絞り込むためにRNA sequencingを実施したところである。
③RNA結合蛋白質(RBP)の治療標的化検討 : 各種がんにおけるRBPへのoncogenic addictionを評価するためのRBP CRISPR Screeningを実施するために、スプライシング変異陽性・陰性の各種細胞株K562・Nalm-6(白血病)、U-87(神経膠腫)、MEL270(メラノーマ)、A549(肺癌)、PANC-1(膵癌)細胞にCas9遺伝子を導入し、また約500種類のRBPを標的とするsgRNAlibraryの合成を完了した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究実績の概要に記載した①-③の3大テーマのそれぞれの進捗であるが、①SRSF2変異による発がん機構の解明は計画通り、②の神経膠腫については計画以上に進展しており、2年目に計画していたスプライシング異常のメカニズムについても原因となる因子を特定し、確認のための実験を実施している。②の胸腺上皮癌についてはGTF2I変異によるスプライシング異常がほとんど誘導されなかったことから、計画を中止する判断を行った。③についても目標とする細胞株にスプライシング変異およびCas9を導入する準備が整い、令和3年度に実際にスクリーニングを実施可能な状況となったため、計画以上に進展した。以上をまとめると、令和2年度は7月からの開始であり、また研究室はスペースのみ・人材はゼロの状態から研究室の立ち上げたにも関わらず当初の計画以上に進捗がみられ、順調であると考える。

Strategy for Future Research Activity

今後は、上記の「現在までの進捗状況」にも記載したが、②の胸腺上皮癌以外のテーマについては概ね計画当初の仮説を支持する結果が出ており、引き続き計画通りに研究を推進する。一方、②の胸腺上皮癌についてはGTF2I変異によりグローバルなスプライシング異常が誘導されるという仮説が否定されたため、①-③の他の有望なテーマを集中的に推進するために中止とする。

Report

(1 results)
  • 2020 Research-status Report

Research Products

(7 results)

All 2020 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Cold Spring Harbor Laboratory/Columbia University(米国)

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] Simon Fraser University(カナダ)

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] VIB-Ugent Center(ベルギー)

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Journal Article] Aberrant RNA splicing and development of hematological malignancies2020

    • Author(s)
      Akihide Yoshimi
    • Journal Title

      Jpn. J. Clin. Hematol.

      Volume: 61 Issue: 6 Pages: 634-642

    • DOI

      10.11406/rinketsu.61.634

    • NAID

      130007869142

    • ISSN
      0485-1439, 1882-0824
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Aberrant mRNA splicing in leukemogenesis.2020

    • Author(s)
      Akihide Yoshimi
    • Organizer
      Japanese Cancer Association Annual Meeting
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Understanding and Targeting Spliceosomal Mutations in Leukemia.2020

    • Author(s)
      Akihide Yoshimi
    • Organizer
      The 7th Cancer Epigenomics Symposium & Seminar on Hematologic Malignancies and Epigenetics, Symposium
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] Medical Science Digest2020

    • Author(s)
      山内浩文、吉見昭秀
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      ニュー・サイエンス社
    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-03-25   Modified: 2022-04-15  

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