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再構成アプローチで解明するダイナミンの膜切断機構とその破綻に起因する疾患発症機序

Research Project

Project/Area Number 19KK0180
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

竹田 哲也  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (30302368)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 内橋 貴之  名古屋大学, 理学研究科, 教授 (30326300)
竹居 孝二  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40322226)
西上 幸範  北海道大学, 電子科学研究所, 助教 (80639021)
谷 知己  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (80332378)
Project Period (FY) 2019-10-07 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥18,330,000 (Direct Cost: ¥14,100,000、Indirect Cost: ¥4,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Keywordsダイナミン / in vitro再構成系 / 難治性疾患 / BARドメイン蛋白質 / 再構成系 / 膜リモデリング
Outline of Research at the Start

本研究では、日本国内5名(代表者:竹田、分担者:内橋、谷、竹居、西上)と、海外共同研究者(Harvey McMahon、MRC分子生物学研究所)で構成する学際的かつ国際的な共同研究チームを組織し、ダイナミンによる膜切断機構の作動原理とBARドメイン蛋白質による制御機構、さらにダイナミンの機能破綻によって起こる難治性疾患の発症機序を、in vitro再構成系を用いた「ボトムアップ型」の構成生物学的なアプローチで解明する。

Outline of Annual Research Achievements

今年度は,Dynamin 2の異常で起こる筋疾患である先天性ミオパチーについて,研究の進展があった.先天性ミオパチーの一つである中心核ミオパチー(Centronuclear Myopathy; CNM)の患者では,骨格筋の興奮収縮連関に必要な細胞膜の陥入構造(T管)の形成異常により,筋収縮が正常に起こらない.先行研究で,Dynamin 2の遺伝子上のSNV(一塩基変異)が,CNM発症に関与することが示されていた.そこで,CNM変異型のDynamin 2の膜リモデリング機能異常について,in vitro再構成系による分子レベルの解析と,筋芽細胞を用いた細胞レベルの解析を行った.その結果,①Dynamin 2は,T管構造の安定化に必要であること,②CNM変異型Dynamin 2は,膜切断に必要なGTPアーゼ活性が恒常的に亢進しており,T管構造の形成異常が起こることを明らかにした(Fujise et al., JBC 2021).さらに,③CNM患者のコホート解析で同定された意義不明SNVから,in vitroおよび細胞レベルの解析法を用いて疾患責任SNVを同定することに成功した(Fujise et al., bioRxiv 2021).
今年度は,新型コロナウィルスの影響もあり,イギリスへの渡航およびチームによるオンサイトミーティングを延期せざるをえなかった.しかし,研究代表者がオーガナイズした第58回日本生物物理学会年会のシンポジウム「膜のリモデリングと組織化の分子基盤」(web開催)に国際共同研究者のMcMahon博士(MRC分子生物学研究所)をゲストスピーカーとして招聘し,最新の知見についての講演をしていただき,その後チームメンバーとのディスカッションを行った.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウィルスの影響もあり,予定していたイギリスへの渡航ができていないため.

Strategy for Future Research Activity

今後は,研究当初の予定通り,代表者(竹田)は研究の統括およびダイナミンファミリーやBARドメイン蛋白質の精製蛋白質の調製や細胞生物学的解析を行う.また分担者は,海外共同研究者(McMahon博士)や分担者(竹居)が開発した膜リモデリングのin vitro再構成系を用い,電子顕微鏡による構造解析(竹居),高速AFMによる分子動態解析(内橋),蛍光偏光顕微鏡解析(谷),数理モデリング(西上)を行う。新型コロナウィルスの状況次第で,代表者(竹田)はMcMahon研究室に滞在し,疾患型ダイナミンのin vitro膜リモデリング解析を行う。また,イギリスへの渡航が困難である場合には,オンラインでのチーム内連携を強化し,本来イギリス側で行う予定であった構造解析や分子間相互作用解析などを,国内のリソースを利用しながら進めるとともに,MRC分子生物学研究所の研究者とのネットワーキングをもオンラインで積極的に行い,学術的・人的な基盤づくりに努める.

Report

(2 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report

Research Products

(27 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results) Presentation (17 results) (of which Invited: 15 results) Remarks (1 results)

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    • Author(s)
      Fujise K., Okubo M., Abe T., Yamada H., Nishino I., Noguchi S., Takei K., Takeda T.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 296 Pages: 100077-100077

    • DOI

      10.1074/jbc.ra120.015184

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    • Author(s)
      The Mon La , Tachibana, H., Li, S.A., Abe, T., Seiriki, S., Nagaoka, H., Takashima, E., Takeda, T., Ogawa, D., Makino, S., Asanuma, K., Watanabe, M., Tian, X., Ishibe, S., Sakane, A., Sasaki, T., Wada, J., Takei, K., Yamada, H.
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 34 Pages: 16449-16463

    • DOI

      10.1096/fj.202001240rr

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  • [Journal Article] Radial alignment of microtubules through tubulin polymerization in an evaporating droplet2020

    • Author(s)
      Keya, JJ., Kudoh, H., Kabir, AMR., Inoue, D., Miyamoto, N., Tani, T., Kakugo, A., Shikinaka, K.
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15(4) Issue: 4 Pages: 0231352-0231352

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0231352

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    • Author(s)
      Koike-Tani, M, Tominaga, T., Oldenbourg, R, Tani, T.
    • Journal Title

      Biophysical Journal

      Volume: - Pages: 2366-2384

    • DOI

      10.1016/j.bpj.2020.03.016

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    • Author(s)
      Uchihashi Takayuki、Ganser Christian
    • Journal Title

      Biophysical reviews

      Volume: 12 Pages: 363-369

    • DOI

      10.1007/s12551-020-00670-z

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  • [Journal Article] Phosphorylation of cortactin by cyclin-dependent kinase-5 modulates actin bundling by the dynamin 1-cortactin ring-like complex and formation of filopodia and lamellipodia in NG108-15 glioma-derived cells2019

    • Author(s)
      Abe, T., La, T.M., Miyagaki, Y., Oya, E., Wei, F.Y., Sumida, K., Fujise, K., Takeda, T., Tomizawa, K., Takei, K., Yamada, H.
    • Journal Title

      Int J Oncol.

      Volume: 54(2) Pages: 550-558

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  • [Journal Article] A Novel Membrane Fission Mechanism by Dynamin Complex: Clusterase Model2019

    • Author(s)
      竹居 孝二,山田 浩司,竹田 哲也
    • Journal Title

      Biophysics

      Volume: 59(5) Issue: 5 Pages: 001-007

    • DOI

      10.2142/biophys.59.255

    • NAID

      130007718913

    • ISSN
      0582-4052, 1347-4219
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  • [Presentation] 再構成アプローチで解明する中心核ミオパチーの発症機序と診断応用への試み2021

    • Author(s)
      竹田 哲也
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      2020(R2)年度 筋ジストロフィー研究班合同班会議
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  • [Presentation] Dysregulated membrane remodeling in pathogenesis of congenital diseases2020

    • Author(s)
      Fujise, K., Okubo, M., Abe, T., Yamada, H., Nishino, I., Takei, K., Noguchi, S. and Takeda, T.
    • Organizer
      第58回日本生物物理学会年会,シンポジウム「膜のリモデリングと組織化の分子基盤」
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  • [Presentation] 細胞の形態形成における膜-細胞骨格の動的相互作用2020

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      竹田 哲也,藤瀬 賢志郎,山田 浩司,竹居 孝二
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      第72回日本細胞生物学会大会,ワークショップ「細胞操作と定量イメージングで知る細胞骨格ダイナミズム」
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  • [Presentation] 筋疾患変異型BARドメイン蛋白質BIN1による膜リモデリング異常の解析2020

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      藤瀬賢志郎,山田浩司,竹居孝二,竹田哲也
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      竹田 哲也
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      令和2年度「筋レポジトリーの拡充とそれを活用した筋ジストロフィー関連疾患の病態解明と診断・治療法開発」(2-5)西野班会議
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      藤瀬 賢志郎,山田 浩司,竹居 孝二,竹田 哲也
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      Li Jianzhen,Liu Man,岡本 瑞生,Kristina Curry,山田 浩司,竹居 孝二,竹田 哲也
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      竹居 孝二, The Mon La, 阿部 匡, 竹田 哲也, 藤原 郁子,成田 哲博
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  • [Presentation] ダイナミンのSNP変異が引き起こすミオパチーとニューロパチーの発症メカニズム解析システム2019

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      佐藤愛美,藤瀬賢志郎,竹田哲也,戸井基道
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      第42回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] Amphiphysin 1 is important for actin cytoskeletal regulation with synaptopodin in glomerular podocytes2019

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      The Mon La, Tadashi Abe, Masayuki Morita, Eizo Takashima, Tetsuya Takeda, Katsuhiko Asanuma, Kohji Takei, Hiroshi Yamada
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] Regulation of skeletal muscle membrane robustness by membrane remodeling proteins BIN1 and Dynamin-22019

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      Kenshiro Fujise, Hiroshi Yamada, Kohji Takei, Tetsuya Takeda
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      第7回若手による骨格筋細胞研究会
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  • [Presentation] Mechanical stress-responsive membrane remodeling in muscle cells2019

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      藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
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  • [Presentation] 筋細胞膜リモデリングにおけるメカニカルストレス応答の解析2019

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      藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
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      日本筋学会第5回学術集会
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  • [Presentation] 中心核ミオパチー型BIN1およびDNM2変異体による膜リモデリング異常の解析2019

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      藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
    • Organizer
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    • Invited
  • [Remarks] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/ttakeda1126

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Published: 2019-10-10   Modified: 2021-12-27  

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