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Development of protein-specific PET molecular imaging in neurodegenerative disorders

Research Project

Project/Area Number 19KK0212
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

谷内 一彦  東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 古本 祥三  東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198)
原田 愛子 (石木愛子)  東北大学, 大学病院, 助教 (30778634)
岡村 信行  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
原田 龍一  東北大学, 医学系研究科, 助教 (60735455)
Project Period (FY) 2019-10-07 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords分子イメージング / 神経変性疾患 / ミスフォールディング / グリオーシス / PET
Outline of Research at the Start

健常高齢者および神経変性疾患を対象としたPET研究を実施し、[F-18]SMBT-1のバイオマーカーとしての有用性を国際共同研究で確立する。アミロイド、タウPETとアストログリオーシスPETの縦断研究により、神経変性疾患におけるミスフォールディング蛋白質とアストログリオーシスの病態形成における関係を明らかにする。これと並行して、これまでのプローブ探索で構築したβシート結合化合物を数多く含む化合物ライブラリーを利用してαシヌクレインPETプローブの探索を進めるとともに、脳内のTDP-43病変の選択的検出を可能にする新たなタンパク質PETプローブによるイメージング法の開発を国際共同研究で実施する。

Outline of Annual Research Achievements

前年度にオーストラリア・オースチン病院との国際共同研究にて、[F-18]SMBT-1のモノアミンオキシダーゼB(MAO-B)に対する結合選択性を明らかにすることができたため、今年度は対象を拡大し、健常高齢者、アルツハイマー病患者(AD)に加えてアミロイドPET陽性の健常高齢者(Preclinical AD)や軽度認知障害(MCI)を対象に[F-18]SMBT-1 PETを施行した。これらの症例は合わせてアミロイド、タウPETが施行されている。その結果、健常高齢者と比較してAD、MCIだけでなく、Preclinical ADにおいても[F-18]SMBT-1の有意な高集積を認めた。以上のことから、アストログリオーシスは早期の病理学的変化であることが示唆された。実際、アミロイドの沈着を認めるがタウの沈着を認めなかった剖検症例の剖検脳試料を用いたオートラジオグラフィーの結果、アミロイドの沈着がある部位と概ね一致して[F-18]SMBT-1の集積を認めた。少なくともタウの沈着が起こる前にはアストログリオーシスは起きており、アミロイドに反応してアストログリオーシスが起こっているように考えられた。この研究ではタウPETトレーサーとして[18F]MK-6240を用いて実施したが、[F-18]THK-5351からの最適化からオフターゲット結合の少ない新しいタウPETプローブ[F-18]SNFT-1の開発に成功し、知財化を進めている。また、臨床評価をするために自動合成装置の開発を進めている。また、βシート結合化合物を数多く含む化合物ライブラリーからのスクリーニングにより、αシヌクレインやTDP-43を明瞭に染色する化合物を同定した。世界のアルツハイマー病研究者のWEBサイトALZFORUMにて、東北大学とメルボルン大学の国際共同研究の[F-18]SMBT-PETの研究が紹介されている。
https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/astroglial-markers-poised-stardom

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

メルボルン大学での[F-18]SMBT-1の臨床研究においては順調に対象を拡大し、興味深い結果が得られている。一方、東北大学での臨床研究はサイクロトロンラジオアイソトープセンターの改修工事もあり、遅れている。新たなPETプローブの開発は比較的順調であるが、サイクロトロンラジオアイソトープセンターの改修工事によりPET核種を使用した実験が中断されている。また新型コロナ肺炎のために海外出張ができずに、WEBでの情報交換しかできない状況が続いている。

Strategy for Future Research Activity

オーストラリア・オースチン病院での[F-18]SMBT-1の臨床研究においてはアミロイド、タウ、アストログリオーシスの縦断PET検査を実施、アミロイド、タウとの関係性とアストログリオーシスの病態形成における役割を明らかにする計画である。また、[F-18]標識化合物での生物学的評価を進められるように前駆体の合成を進め、東北大学サイクロトロンラジオアイソトープセンターの改修工事が完了次第、[F-18]標識化合物での評価を実施し、新規プローブの探索および最適化を進める予定である。

Report

(2 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report

Research Products

(17 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] メルボルン大学/Austin Health(オーストラリア)

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    • Author(s)
      Harada R, Hayakawa Y, Ezura M, Lerdsirisuk P, Du Y, Ishikawa Y, Iwata R, Shidahara M, Ishiki A, Kikuchi A, Arai H, Kudo Y, Yanai K, Furumoto S, Okamura N
    • Journal Title

      Journal of Nuclear Medicine

      Volume: 62 Pages: 253-258

    • DOI

      10.2967/jnumed.120.244400

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    • Author(s)
      Morito Takahiro、Harada Ryuichi、Iwata Ren、Du Yiqing、Okamura Nobuyuki、Kudo Yukitsuka、Yanai Kazuhiko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 2588-2588

    • DOI

      10.1038/s41598-021-82037-2

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    • Author(s)
      原田龍一、盛戸貴裕、谷内一彦
    • Journal Title

      日本薬理学会雑誌

      Volume: 155 Pages: 159-163

    • NAID

      130007839036

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      Ezura M, Kikuchi A, Ishiki A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Kobayashi M, Tano O, Nakashima I, Mugikura S, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M
    • Journal Title

      European Journal of Neurology

      Volume: 26 Pages: 1205-1211

    • DOI

      10.1111/ene.13966

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    • Author(s)
      原田龍一、盛戸貴裕、谷内一彦
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      バイオインダストリー

      Volume: 36 Pages: 46-54

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      Victor L Villemagne Ryuichi Harada, Vincent Dore, Shozo Furumoto, Rachel Mulligan, Yukitsuka Kudo, Samantha Burnham, Natasha Krishnadas, Kun Huang, Kazuhiko Yanai, Christopher C Rowe, and Nobuyuki Okamura
    • Organizer
      ADPD2021
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      Victor L Villemagne Ryuichi Harada, Vincent Dore, Shozo Furumoto, Rachel Mulligan, Yukitsuka Kudo, Samantha Burnham, Natasha Krishnadas, Kun Huang, Kazuhiko Yanai, Christopher C Rowe, and Nobuyuki Okamura
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      Pradith Lerdsirisuk, Ryuichi Haradac, Yuki Shimizub, Yiqing Du, Yoichi Ishikawa, Ren Iwata, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo, Nobuyuki Okamurab, Shozo Furumoto
    • Organizer
      EANM2020
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      原田龍一
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  • [Presentation] Preclinical characterization of [18F]THK-5562, a novel tau PET tracer with little off-target binding2020

    • Author(s)
      Harada R, Lerdsirisuk P, Du Y, Ezura M, Shimizu Y, Morito T, Arai H, Yanai K,Kudo Y, Furumoto S, Okamura N
    • Organizer
      HUMAN AMYLOID IMAGING CONFERENCE 2020(マイアミ)
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  • [Presentation] Assessing Abe-a, tau, and reactive astrocytosis in aging and AD2020

    • Author(s)
      Victor L Villemagne, Ryuichi Harada, Kazuhiko Yanai, et al.
    • Organizer
      HUMAN AMYLOID IMAGING CONFERENCE 2020(マイアミ)
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Discovery and evaluation of a novel tau PET tracer [F-18]THK-5562 for Alzheimer's disease2020

    • Author(s)
      Du Y, Harada R, Lerdsirisuk P, Ezura M, Shimizu Y, Morito T, Arai H, Kudo Y, Furumoto S, Yanai K
    • Organizer
      第93回日本薬理学会(横浜)
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  • [Presentation] 脳内PETイメージングに向けたBBB透過性ペプチド融合affibodyの薬物動態2019

    • Author(s)
      盛戸貴裕、原田龍一、堵 怡青、岩田錬、古本祥三、谷内一彦
    • Organizer
      第70回日本薬理学会北部会(札幌)
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  • [Presentation] アストロサイトのPETトレーサー2019

    • Author(s)
      原田龍一
    • Organizer
      第38回日本認知症学会学術集会
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] タウを画像化する新規化合物2019

    • Inventor(s)
      原田龍一他
    • Industrial Property Rights Holder
      原田龍一他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2019-240189
    • Filing Date
      2019
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Published: 2019-10-10   Modified: 2021-12-27  

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