Roles of a non-coding RNA that regulates normal and neoplastic T cell development
| Project/Area Number |
19KK0222
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
伊川 友活 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (60450392)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 淳一朗 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員 (00852162)
磯田 健志 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (80815225)
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| Project Period (FY) |
2019-10-07 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 非コードRNA / T細胞分化 / 胸腺 / エピジェネティクス / 転写因子 / 白血病 / 転写制御 / がん化 |
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| Outline of Research at the Start |
T細胞は感染防御だけでなく、がん、アレルギー、生活習慣病など多くの疾患に関わる。T細胞がその機能を発揮するためには分化過程において細胞の運命が厳格に制御されなければならない。これは様々な転写調節因子によって制御されているが、詳細は明らかでない。申請者らは以前、転写因子Bcl11bがT細胞分化に必須であることを報告した。さらにBcl11bのエンハンサー領域から転写される非コードRNA（ThymoD）を発見し、これがT細胞の運命制御に重要であることを示した。ThymoD欠損マウスではT細胞性白血病を発症する。そこで本研究では、ThymoDによるT細胞分化および白血病抑制機構を解明することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
T細胞はヘルパーT細胞や制御性T細胞など様々な機能を持つ細胞に分化することにより、感染防御だけでなく、がん、アレルギー、生活習慣病など多くの疾患に関わっている。T細胞がその機能を発揮するためには分化・成熟過程において細胞の運命が厳格に制御・維持されなければならない。これは様々な転写因子やエピジェネティック因子によって制御されているが、詳細は明らかではない。我々は以前、転写因子Bcl11bがT細胞分化のマスターレギュレーターであることを報告した（Ikawa et al. Science, 2010）。さらに最近、Bcl11bのエンハンサー領域から転写される非コードRNA（ThymoD）を発見し、これがT細胞の運命制御に重要であることを示した（Isoda et al. Cell, 2017）。ThymoD欠損マウスでは、Bcl11b欠損マウスと同様T細胞分化が未分化な段階で停止し白血病を発症する。そこで本研究では、このBcl11b/ThymoDによるT細胞のアイデンティティーの確立および白血病抑制機構を解明することを目的とする。
本年度はThymoD欠損iLS細胞を用いて更に解析を進めた。ThymoD欠損ilS細胞は正常なiLS細胞と同様に増殖するが、T細胞へ分化誘導すると、DN2で分化が停滞する。このDN2細胞をソートし、qRT-PCRを用いて遺伝子発現を調べたところ、ThymoDの発現は完全に消失し、ThymoD標的遺伝子であるBcl11bの発現も激減していた。また、Id2やIl2rbの発現が有意に上昇していた。このことから、ThymoDはBcl11bの発現を制御することにより、T細胞分化を促進することが確認された。一方、ヒトThymoD解析のため、ヒトT細胞性急性リンパ性白血病株３種とB細胞性白血病細胞株２種を用いて、Iso-seqと全ゲノムシークエンスを行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コロナウイルス感染症のため、共同研究者との研究試料のやり取りに時間を要した。また、解析のために渡米を予定していたが叶わなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
ThymoD欠損iLS細胞を用いてATAC-seq, ChIP-seqなどエピジェネティクス解析を推進する。
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Report
(2 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Association of aberrant ASNS imprinting with asparaginase sensitivity and chromosomal abnormality in childhood BCP-ALL2020
Author(s)
Atsushi Watanabe, Kunio Miyake, Jessica Nordlund, Ann-Christine Syvanen, Louise van der Weyden, Hiroaki Honda, Norimasa Yamasaki, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Tomokatsu Ikawa, Kevin Y Urayama, Nobutaka Kiyokawa, Akira Ohara, Shunsuke Kimura, Yasuo Kubota, Junko Takita, Hiroaki Goto, Kimiyoshi Sakaguchi, et al.
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Journal Title
Blood
Volume: 136
Pages: 2319-2333
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians2019
Author(s)
Hashimoto K, Kouno T, Ikawa T, Hayatsu N, Miyajima Y, Yabukami H, Terooatea T, Sasaki T, Suzuki T, Valentine M, Pascarella G, Minoda A, Taniuchi I, Arai Y, Hirose N, Carninci P
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 116
Pages: 24242-24251
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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