| Project/Area Number |
19KK0225
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
笠井 慎也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (20399471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
村上 浩子 (古田島浩子) 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (60619592)
田中 美歩 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (40788155)
田中 宏樹 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70596155)
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| Project Period (FY) |
2019-10-07 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | オピオイド / 鎮痛薬 / 死後脳 / エピゲノム / 副作用 |
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| Outline of Research at the Start |
ヒトとげっ歯類では大半の相同遺伝子やDNA領域を有し、ヒト疾患のモデルとしてげっ歯類は有効な実験動物であるとされてきた。しかし近年、げっ歯類とヒトにおける脳機能や治療薬奏効の違いから、脳・神経系における分子動態についてげっ歯類とヒトとの違いを明らかにする必要性が高まっている。本研究では、スウェーデン研究機関との共同研究により、ヒト死後脳について脳領域別に全ゲノム遺伝子発現解析・DNAメチル化解析など多層的解析を行い、麻薬性鎮痛薬により引き起こされるヒトに固有の遺伝子制御機構を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
海外共同研究機関のDruid教授とZoomによる打ち合わせを行い、海外共同研究機関において麻薬性鎮痛薬の使用による死後脳の他の脳領域を回収するための申請手続きを行った。本研究計画では、麻薬性鎮痛薬が引き起こす呼吸抑制など副作用発現における分子メカニズムを、ヒト死後脳とマウスを用いて解析する計画であり、マウスの実験の大半は研究代表者の所属先において行う予定である。マウスにモルヒネやフェンタニルなど各種麻薬性鎮痛薬を投与した副作用発現モデルの作成を行った。麻薬性鎮痛薬の鎮痛作用において、そのED50はヒトとマウスでは著しく異なることから、本研究で特に注目している副作用の呼吸抑制作用についても同様に差異があると考えられた。覚醒下においてマウスの呼吸量を測定することは、高額な機器が必要で正確な解析が難しい。現在、世界中で問題となっているヒトにおける麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死は、その呼吸抑制作用によると考えられている。そのため、麻薬性鎮痛薬の投与により突然死を引き起こすことをアウトカムとして、モルヒネのED50を計測した。今回C57BL/6J系統のマウスを用いたが、鎮痛効果など麻薬性鎮痛薬の作用にはヒトの個人差と同様にマウスの系統間差があることが報告されている。今後は、フェンタニルなど他のオピオイドとC57BL/6Jの他のマウス系統においても同様の解析を行い、麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死のマウスモデルを確立する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウィルス感染症の世界的パンデミックのため、2020年3月～2021年3月に海外共同研究機関に滞在し実験を行うことが不可能であった。海外共同研究者とZoomによる打ち合わせを行い、麻薬性鎮痛薬の使用による死後脳の他の脳領域を回収するための申請手続きを行ったが、死後脳回収については法医学（検死）検体が新型コロナウィルスに感染してる危険性のため、ほとんど回収できなかった。既に保管済みの死後脳検体の日本への輸送については、ヒト組織検体の国家間輸送が難しく現地において核酸等の抽出を行い、抽出後検体の送付を計画してたことから、2020年度は日本への検体送付は行わなかった。しかし、研究代表者の所属機関で実施する計画であった、麻薬性鎮痛薬を投与した副作用発現モデルの作成については大部分を行う事が出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度も新型コロナウィルス感染症のために、海外共同研究機関における共同研究の実施および海外共同研究機関からの検体の送付が困難であることが予想される。2021年度は研究代表者の所属機関において、麻薬性鎮痛薬の過剰使用モデルマウスの作成、および延髄の呼吸中枢（PreBotC領域など）におけるトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析を行う。また、海外共同研究機関においては、海外共同研究者に依頼することで、麻薬性鎮痛薬の使用による死後脳の他の脳領域の回収を進める。2022年以降は、引き続き麻薬性鎮痛薬の過剰使用マウスモデルにおいて、延髄の呼吸中枢や脊髄などにおいてトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析を行う。同様の解析を回収したヒト死後脳においても行い、ヒトとマウスのトランスクリプトーム解析及びエピゲノム解析データを比較することで、本研究の目的である「ヒトに固有の遺伝子制御機構の解明」を行う。
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