| Project/Area Number |
19KK0251
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
和気 秀文 順天堂大学, スポーツ健康科学部, 教授 (50274957)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
グホ サビン 国際基督教大学, 教養学部, 准教授 (30453179)
山中 航 順天堂大学, スポーツ健康科学部, 准教授 (40551479)
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| Project Period (FY) |
2019-10-07 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
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| Keywords | ストレス / 高血圧 / 運動 / 視床下部 / 視床下部室傍核 / 骨髄 / 炎症 / ミクログリア / 扁桃体 |
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| Outline of Research at the Start |
長期間の心理社会的ストレス暴露は高血圧の発症を促し、放置すると脳卒中や心筋梗塞を招く危険がある。ところがストレスによる高血圧発症機序については不明である。慢性ストレスでは、骨髄由来の炎症細胞が活性化し、扁桃体や視床下部に集積してミクログリアになることが報告されている（脳・骨髄相関）。そこで申請者らは「慢性ストレスによる高血圧の発症は、脳・骨髄相関に起因した“扁桃体－視床下部系の炎症”による」という仮説を立てた。本研究では動物モデルを用いてこの仮説を検証するとともに、運動トレーニングによる、脱ストレス・抗高血圧効果の機序についても併せて検討していく。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、慢性ストレスによる高血圧の発症と運動習慣による改善機序について明らかにするために、脳・骨髄相関に起因した扁桃体－視床下部系の可塑性について検討している。これまでの成果として、慢性拘束ストレスは、視床下部における炎症反応（室傍核における骨髄由来性ミクログリアの浸潤など）を促進すること、一方で定期的な運動習慣は視床下部における細胞遊走活性化因子の遺伝子発現の低下を介して骨髄由来性ミクログリアの浸潤を抑制している可能性を明らかにした（Physiol Genomics 2023）。
2023年度は2022年度の研究を継続し、脳・骨髄相関とストレス性高血圧との関連性をより一層明らかにするために、抗生物質であるミノサイクリンの経口投与が、ストレスによる脳・骨髄炎症に及ぼす影響について調べた。慢性拘束ストレス（拘束ストレス、1時間/日、5日/週、3週間)により惹起された血圧上昇、血中コルチコステロン濃度上昇、骨髄の炎症反応（IL1b、Tlr4、Nos2遺伝子高発現）、血液中炎症細胞（CD4+/CD8+、CD68+）の増加と血管内皮前駆細胞（CD4-/CD5-/CD8-/CD90+）の減少は、ミノサイクリン経口投与により改善された。以上より、ストレスによる骨髄の炎症反応が高血圧発症に起因している可能性を一層支持する結果を得ることができた。
また、2023年度は共同研究者のDr Zubcevic（トレド大学）の研究室を訪問し、ラットの慢性ストレスとその対策としての運動習慣が、腸内細菌叢に及ぼす影響（脳・腸相関）についても調べた。腸内細菌叢の発現パターンについてみると、拘束ストレスや運動による有意な変化を認めなかったことから、ストレスによる血圧上昇や運動による改善効果の機序に腸・脳相関は寄与していない可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2023年度は、これまでの研究成果をPhysiol Genomics 2023に掲載することができた。また、米国トレド大学にてDr Zubcevicとの共同研究を実施することができた。現在までのところ、当初の予定の80％の研究を遂行することができているが、2022年まで続いたCOVID-19の影響や、共同研究者がフロリダ大学からトレド大学に異動するなど予期しないことが重なり、昨年度までに研究を終了することができなかった。以上より、（3）やや遅れている、と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、ストレスに対する抗生物質ミノサイクリンの効果について主として視床下部領域に焦点を当てた研究を実施する。ストレスに対するミノサイクリン投与が視床下部における細胞遊走活性化因子の遺伝子発現に及ぼす影響や視床下部室傍核における骨髄由来ミクログリアの存在の有無、さらにミクログリアの形態に及ぼす影響等について検討する。また、昨年度に引き続き、トレド大学による技術支援を受けて、自律神経性循環調節系を維持した脳脊髄標本（working heart brainstem preparation; WHBP）を用いた生理機能実験を行い、炎症性因子（サイトカインなど）が視床下部室傍核等の自律神経性循環調節機能に及ぼす影響について検討する。遺伝子発現解析実験は主としてDr Gouraudが、生理機能実験と免疫染色は主として和気、山中、および大学院生が行う。得られた研究成果を国内外の学会ならびに国際学術誌にて報告する予定である。
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